现阶段糖尿病患者在开始使用ACEI后，若血肌酐急性增高≥30%建议停用。早期一些小型研究认为服用RAS抑制后肌酐急性升高是长期肾功能受益的预测因素，但近期有一些相反的结论，并指出血肌酐初期的升高可增加不良心血管和肾脏事件。临床中运用ACEI如血肌酐短期升高特别是超过30%，是否应该停药？这是一个长期令临床医师困惑的问题。在最近举行的年中国高血压年会暨第22届国际高血压及相关疾病学术研讨会线上会议上，医院陈鲁原教授结合两个大型临床研究进行了详细阐述。
ACEI/ARB引起血肌酐急性升高的原因、机制
少部分患者在服用ACEI/ARB后血肌酐急性上升，需具备以下几个因素：一是过度利尿合并有心衰。二是可能存在双侧肾动脉硬化性狭窄，伴或不伴血脂异常，≥65岁常见。三是本身肾功能已存在问题，血肌酐1.4mg/dl（umol/L）。血肌酐正常时应用ACEI可以使估算的肾小球滤过率（eGFR）下降5%-20%，但几乎不影响血肌酐水平，除非存在肾动脉狭窄、过度利尿等。四是联合使用了非甾体类抗炎药。五是快速降压，如长期3级高血压，短期内降至/75mmHg。不同情况患者服用ACEI后血肌酐的波动有所不同[1]。（1）肾功能正常者在血容量不足、心力衰竭或双侧肾动脉狭窄情况下开始应用ACEI/ARB后，可能导致血肌酐很快上升；（2）肾功能不全且不存在血容量不足、心力衰竭或双侧肾动脉狭窄情况下服用ACEI/ARB后，血肌酐水平波动不大，无明显降低或升高；（3）肾功能正常者服用ACEI或ARB不会引起血肌酐水平的上升。
ACEI导致血肌酐升高的机制是什么？
有研究表明，当肾脏低灌注和ACE被抑制同时存在时，ACEI治疗就可能引起血肌酐短期明显升高。这一定程度上是因为，在已有肾功能不全且只有少数有功能肾单位的患者中，这些少数的肾单位需要相对较高的肾小球内压以维持肾功能稳定，如此时RAS活性被抑制，有功能肾单位的肾小球内压则下降得更多，导致血肌酐急剧升高；
另外，对肾功能不全患者快速降血压，即使不用ACEI也可导致血肌酐水平的上升。美国肾脏基金会有一推荐，该推荐认为利用eGFR而非血肌酐对于评估ACEI的正确使用可能更为敏感。患者服用了ACEI/ARB后，当eGFR升高在30%以下，此时无需调整ACEI/ARB剂量，可10~14天测量一次eGFR，如与基线比较升高幅度保持在15%~30%，表示没有问题；如eGFR的升高幅度为30%~50%，此时应减量使用ACEI/ARB，且每隔5~7天测定一次eGFR，使其升高幅度较基线控制在30%以内；如eGFR的升高幅度超过50%，则应停药。（表1）表1.美国肾脏基金会针对服用ACEI/ARB后早期eGFR下降的用药建议应用ACEI/ARB初期血肌酐增加与长期不良心肾结局相关年一项发表于BMJ的研究[2]，从-年英国电子健康数据库纳入,名使用ACEI/ARB的患者，观察开始使用ACEI/ARB治疗后，与肌酐浓度增加相关的长期的心肾结局，包括终末期肾脏病（ESRD）、心肌梗死、心力衰竭发生率和死亡率。使用Poinsson回归模型，以校正年龄、性别、年份、社会经济地位、生活方式，是否已合并慢性肾脏病、糖尿病、心血管合并症，是否使用其他抗高血压药物，是否使用非甾体类消炎药（NSIADS），比较使用ACEI/ARB后血肌酐升高不同水平者的心肾结局。研究发现，1.7%（2,例）的患者血肌酐增加30%或以上，以女性、年龄偏大、心肾共病多见，使用非甾体类抗炎药、袢利尿剂或保钾利尿剂的患者占较高比例，进一步分析表明血肌酐增加30%或以上与所有结局的校正发生率增加相关，比如发生ESRD、心肌梗死、心衰、死亡风险分别增加3.43倍、1.5倍、1.4倍、1.84倍。不仅如此，血肌酐升高10%-19%患者的死亡风险增加22%，血肌酐升高20%-29%患者的死亡风险增加35%。（图1）
图1.服用RAS抑制剂后血肌酐水平升高与所有结局增加相关在累计死亡率方面，随访10年结果显示，随着血肌酐升高幅度的增加，患者的累计死亡率也逐年增加。（图2）
图2.服用RAS抑制剂后血肌酐升高幅度的增加与累计死亡率正相关上述研究仍存在待解决的疑问：使用ACEI/ARB后血肌酐的改变，是否意味着肾脏发生了永久性改变？使用ACEI/ARB后血肌酐的改变导致不良心肾结局发生的内在机制是什么？有专家认为，使用ACEI/ARB后血肌酐升高者本身就是心肾事件发生的高危人群，不应将事件风险全归于药物使用；且队列研究并非干预研究，混杂因素太多，故不足以下结论。因此，是否继续使用ACEI/ARB，其获益与风险还需要进一步研究。ADVANCE研究最新分析：应用ACEI初期血肌酐增加≥30%该不该停药？年Hypertension杂志发表了一篇ADVANCE研究的最新分析[3]。ADVANCE研究是全球至今为止最大规模的2型糖尿病患者降压研究，纳入11,例糖尿病患者，平均年龄66岁，32%伴有大血管病史，导入期内接受培哚普利（2mg）+吲达帕胺（0.mg）治疗6周，6周导入期后随机分为两组：培哚普利+吲达帕胺组和安慰剂组，基线时患者的eGRF60ml/（min·1.73m2）者占21.7%，将急性期血肌酐增加分为10%、10%~19%、20%~29%、≥30%四组，中位随访4.4年，首要研究结局为主要大血管事件、新发或恶化肾病、全因死亡率的复合结局。研究显示，约4.8%患者血肌酐增幅超过30%，4.9%患者血肌酐增幅在20%~29%内；血肌酐增加的患者通常具有以下特征：女性、更高血糖、相对低的eGFR、更快心率、入组前使用ACEI的患者，其血肌酐水平已升高。血肌酐急剧升高程度不同的四组患者，在4年随访过程中，部分患者血肌酐在短期内迅速升高，之后迅速下降，至约4个月后各组均相对稳定且水平相近。（图3）图3.各服用ACEI初期血肌酐上升水平不同的患者至4个月后趋于稳定且相近
进一步分析发现，随机化前3周血肌酐急性升高与随机化后包括主要的大血管事件、肾病和全因死亡的复合事件，主要大血管事件，新发或恶化肾病及全因死亡在内的初期临床转归几近成正相关关系。（图4）图4.随机化前3周血肌酐急性升高与随机化后初期临床转归几近正相关然而，有意思的是，在评估RAS抑制剂治疗后血肌酐急剧升高与长期预后（4.4年）的关系时，可以看到RAS抑制剂的长期影响与短期影响完全相反：服用ACEI有助于降低远期主要不良临床转归复合终点事件风险（HR=0.89，95%CI：0.81~0.89）、全因死亡风险（HR=0.85，95%CI：0.75~0.97），且不同急性血肌酐增加的亚组获益无异质性。（图5）图5.RAS抑制剂的长期影响与短期影响相反总结
最后，陈鲁原教授总结到，尽管当前研究结果仍存在一些争议与分歧，但对临床仍具有一定指导意义。首先，糖尿病患者启动ACEI治疗后短期血肌酐增加≥30%可增加近期不良预后风险，包括主要心血管事件、新发肾病或肾病恶化以及全因死亡组成的复合终点事件的风险；其次，无论服用ACEI前3周血肌酐如何变化，患者1年内均趋于稳定；目前来看，持续服用ACEI仍可获益，ADVANCE研究事后分析表明，服用ACEI有助于降低远期主要不良临床转归复合终点事件风险、全因死亡风险，且不同急性血肌酐增加的亚组获益无异质性。
参考文献
[1]ArchInternMed/Vol.Mar13,;-.[2]BMJ.Mar9;:j.doi:10./bmj.j.[3]Hypertension.Jan;73(1):84-91.、延伸阅读心讲座
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