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联合瓣膜疾病及单一瓣膜混合性病变是我们临床经常遇到的情况，但对于这些临床状况的评估及病理生理学改变却较少出现在传统的教科书及一般性的文献与指南中，导致我们对这类情况依然缺乏足够的认识。发表在年《CardiologyClinics》的这篇综述详细介绍了主动脉瓣狭窄合并其他瓣膜疾病时的病因、病理生理学改变、诊断评估要点及手术指征，具体内容如下。
流行病学
主动脉瓣狭窄(AS)通常是多瓣膜疾病(涉及一个或多个其他心脏瓣膜的狭窄和/或反流)或瓣膜混合性病变(并发AS和主动脉瓣反流[AR])的一部分。在瑞典全国范围内的一项研究中，名患者在出院时被诊断为AS；在这些患者中，6.8%患有主动脉瓣混合性病变（合并AR），7.4%合并另一种瓣膜疾病，包括5.1%的二尖瓣反流(MR)，1.5%的二尖瓣狭窄(MS)和0.6%的三尖瓣反流(TR)。而AS会在17.9%的AR患者、9.9%的MR患者和28.3%的MS患者中出现。在接受经导管主动脉瓣置换术(TAVR)或外科主动脉瓣置换术(SAVR)的患者中，中度或重度MR的患病率甚至更高，达到PARTNER(经导管主动脉瓣膜置入临床试验)A和B试验队列中的20%；在接受主动脉瓣置换术的重症患者中，高达16%的患者被诊断合并有中度或重度TR；在接受TAVR的患者中，11.6%的患者存在MS。在年~年间被纳入美国胸科医生协会(STS)数据库的接受过SAVR手术的名患者中，19.3%的患者存在混合性主动脉瓣疾病。
病因
AS和相关的瓣膜疾病通常有相同的病因，大多是退行性钙化或风湿性心脏病；少数情况下是不同病因导致的结果，如：退行性或先天性AS患者可能并发二尖瓣腱索断裂、心内膜炎或二尖瓣粘液样变(图1)。重度AS导致的慢性左心室(LV)压力超负荷可能显著改变上游压力，降低心室舒张功能，使心室和心房重塑。这些形态学、血流动力学和功能改变可促进继发性MR/TR的发展(图2)，结构正常的瓣膜发生瓣叶对合障碍主要由心室和/或心房重塑引起。
图1.退行性AS和腱索断裂引起的严重MR。
三维超声心动图提示AS(星号)和二尖瓣腱索断裂(箭头)。
图2.与AS相关的瓣膜心脏病的病理生理学。
AS可通过增加左心室至左房(LA)压差和二尖瓣变形来诱发或加重MR。AS可通过直接或由MR引起的肺动脉高压诱发或加重TR。MR、TR和MS都会减少前向血流并促进心房颤动(虚线)的发展。前向血流减少可能妨碍AS(低流量、低压力梯度AS)的诊断，心房颤动时由于心房收缩丧失而进一步降低前向血流和功能耐受性。
PHT，肺动脉高压；RA，右心房；RV，右心室；TV，三尖瓣。
诊断
多普勒超声心动图是诊断的基础，可以量化每种瓣膜疾病。然而，几种常规用于评估瓣膜疾病的方法在多瓣膜疾病的诊断应用价值尚未得到验证。血流动力学的相互作用可能会导致误诊。AS可能会影响其他类型瓣膜疾病的诊断，其他瓣膜疾病也可能会影响AS的诊断(表1)。超声心动图以外的诊断工具也可用来辅助诊断，包括运动试验、MRI和多平面计算机断层扫描，当无创检查仍然不能确诊或与临床表现不相符时，可能需要心导管检查。然而，在严重TR和心输出量降低的情况下，用热稀释法和Fick法有创性估计心输出量可能亦不准确，因此，用Gorlin公式计算主动脉瓣口面积可能也不准确。
表1.主动脉瓣狭窄合并其他瓣膜疾病引起的诊断困难
AVA：主动脉瓣口面积；LVOT：左室流出道
特殊合并症
主动脉瓣狭窄和二尖瓣反流
重度AS引起慢性后负荷增加，导致左室向心性肥厚和舒张功能障碍、左房扩张和继发MR，晚期也可出现左室收缩功能障碍，收缩功能受损与后负荷增加、偏心性左室重构和二尖瓣环扩张有关，左室收缩功能下降会进一步继发和加重MR(见图2)。部分老年患者中，MR可能是原发性的，主要是由于二尖瓣环钙化引起。AS患者由于左心室收缩压明显增高，有时会导致二尖瓣腱索断裂，引起MR。冠心病和缺血性MR在AS患者中也很常见。此外，老年AS患者可以有混合原因的MR，既有左室功能不全，又有二尖瓣瓣叶和/或瓣环的钙化。
评价MR的严重程度应综合多种定量和定性的超声心动图参数。AS造成左心室收缩压升高，伴随的MR以二尖瓣反流射流速度增高为特征。因此，MR的反流容积和彩色血流喷射面积常常会比没有AS的患者更高。二尖瓣有效反流口面积和缩流径宽度是与后负荷无关的参数，因此更能代表MR的真实严重程度。主动脉瓣置换术对这些参数的影响也较小。并发MR时，左心室射血期前向血流明显减少，因此可出现低流量、低压力梯度的AS(参见图2；图3)，此时，左室肥厚和AS引起的搏出量（SV）减少和MR引起的前向血流减少（后向血流增多）累加，进一步减少了净前向血流。当射血分数降低(经典的低流量低压力梯度AS)时，多巴酚丁胺负荷超声心动图检查可以用来增加前向血流，从而明确AS的严重程度，或者通过多平面计算机断层扫描对主动脉瓣钙化积分进行评估，以帮助区分真正严重和假性的低流量低压力梯度AS(真正严重，男性单位(AU)，女性单位)。
术前存在中度以上的MR是否能够独立预测SAVR或TAVR术后的早期和/或晚期结局仍然存在争议，因为一些旨在评估预后的研究在纳入标准方面存在显著差异，因此很难得出统一结论。主动脉瓣置换术的即刻效应是左室收缩压降低，因此会使引起二尖瓣反流的驱动压降低，导致术后MR程度减轻；在长期预后方面，随着左室肥厚/扩张的消退、左室射血分数的改善，左室重构会有所逆转，因此，大多数患者会在单纯的SAVR或TAVR后表现出MR的改善(图4)。然而，MR并不总是好转，少数情况下可能会恶化。与原发性MR相比，继发性MR在主动脉瓣置换术后更有可能改善(表2)。原发性MR，比如二尖瓣瓣叶脱垂连枷引起的重度MR在AVR术后就不太可能有类似程度的改善。其他可以预测MR改善的因素包括左室重构逆转的可能性，如射血分数是否改善、跨主动脉瓣压力梯度的大幅降低、术后是否存在人工瓣膜假体与患者不匹配(参见表2)。心房颤动、肺动脉高压、心房和/或二尖瓣环扩张与MR改善的相关性较低。球囊扩张的TAVR瓣膜与自膨胀的TAVR瓣膜相比，可能更有利于MR减轻。
图3.与其他瓣膜疾病相关的低流量、低压力梯度AS。(A-E)患有AS、严重MR和保留射血分数的老年女性。(A)平均跨主动脉压差(MPG)为24mmHg，最大跨主动脉血流速度(Vmax)为cm/s，二尖瓣反流面积与重度MR一致。左室流出道(LVOT)的脉冲波多普勒速度时间积分(TVI)和直径分别为19.6cm和1.9cm。计算的每搏输出量指数(SVI)为56mL(31mL/m2)，主动脉瓣面积(AVA)为0.70cm2。多层螺旋CT显示主动脉瓣钙化积分为AU。(F-J)患有AS、TR和保留射血分数的老年妇女。(1)MPG为32mmHg，Vmax为cm/s，彩色多普勒血流与重度TR相一致。LVOT脉冲多普勒TVI为13.7cm，直径为1.8cm。计算的SVI为35mL(25mL/m2)，AVA为0.45cm2。多层螺旋CT显示主动脉瓣钙化积分为AU。这2名患者患有严重的AS，伴有矛盾的低血流低压力梯度模式，与MR(第一例)和TR(第二例)相关。在这两个病例中，主动脉瓣钙化的定量结果证实了真正的重度AS的存在。
图4.主动脉瓣置换术后MR严重程度的降低。严重AS患者行主动脉瓣膜置换术。(A)术前可观察到中度继发性MR，但在主动脉瓣置换术后1个月(B)仅可观察到轻微的继发性MR。
表2.SAVR/TAVR术后二尖瓣反流严重程度变化的相关因素
LVEF，左心室射血分数准确预测个体患者的MR是否能够在AVR术后改善是困难的。对于是否应该在SAVR或TAVR时处理MR，尚缺乏随机对照研究，因此也没有循证建议。目前还不清楚SAVR和TAVR在减少MR方面哪个更为有效。
主动脉瓣狭窄和三尖瓣反流
重度AS患者存在左室肥厚和左室舒张功能障碍，可能导致肺动脉高压、右心室重构和三尖瓣瓣环扩张，从而导致继发性TR；肺动脉高压和三尖瓣反流会导致右房扩张和心房颤动的发生，这两种情况都可以进一步加重TR(见图2)。另外，继发于风湿病的AS患者也可能有原发性三尖瓣受累。在AS患者中，严重的TR导致前向血流减少，与低流量AS相关，但低流量也可能与伴随的右心室功能受损有关。
继发TR与严重AS患者预后不良相关，尤其是合并MR的患者，TR可能继发于多种可能影响预后的因素，包括左心室舒张功能不全、肺动脉高压、右心室功能不全和/或心房颤动。因此，目前尚不清楚TR本身是一个独立的预后标志，还是仅仅是一个替代标志。如果在主动脉瓣置换术时不进行治疗，TR可能会随着时间的推移而恶化，并可能导致术后显著的发病率和死亡率。TR对负荷变化的敏感性导致了瓣环扩张，可能瓣环大小而不是TR的严重程度预示着预后不良。三尖瓣环直径大于或等于40mm(21mm/m2)已被证明可以预测在随访期间中到重度TR的发展(图5)。
图5.主动脉瓣置换术后发生严重的TR。严重AS患者行主动脉瓣膜置换术而未行三尖瓣成形术。术前观察三尖瓣环扩张(42mm，心尖四腔心切面)和轻中度TR(A，B)。(C)术后3年出现严重的TR。
主动脉瓣狭窄和二尖瓣狭窄
与AS并存的MS在多数情况下是由于退行性病变和钙化引起，还有一部分是风湿性病变引起。
在并存MS和AS的患者中，心输出量下降可能是严重的，通常比单独的AS更显著。因此，跨主动脉瓣和/或二尖瓣压力梯度可能低于预期，故而常能观察到反常的低流量低压力梯度的AS，也可能存在反常的低流量低压力梯度的MS(平均压力梯度10mmHg的严重MS)。因此，重要的是不要低估AS和/或MS的严重程度，可能需要通过多平面计算机断层扫描定量主动脉瓣钙化程度，以及用经食管超声心动图描绘二尖瓣瓣口面积。AS和左心室肥厚会改变左室充盈，在此种情况下应避免使用压力减半时间法(PHT法)，而是选择瓣口平面测量法评估二尖瓣口面积，但后者的可行性通常仅限于风湿性MS。三维超声技术支持下的平面测量技术可以提供更好的定位与校准，能够更准确地测定二尖瓣瓣口面积。在退行性MS中，如果没有轻度以上的AR或MR，推荐使用连续方程法评估二尖瓣口面积，或者使用三维超声心动图测量。
严重的二尖瓣环钙化与TAVR术后传导异常和死亡率增加相关，MS是TAVR术后不良临床事件的独立危险因素。
主动脉瓣混合性病变
单纯AR的病理生理学改变是左心室增大、顺应性增加、能够适应较大的容量负荷而左室舒张末期压力没有明显增加。AR存在的情况下，需要增加每搏量以维持前向心输出量。AR和AS并存的情况下，随AS而来的压力超负荷、左心室肥厚和左室顺应性降低，加上AR诱发的容量超负荷，会导致压力-容积环向右上移位，在左室充盈时不成比例地增加左室舒张压和室壁应力，加重临床症状，导致患者不能耐受(图6和图7)。AS继发的左心室向心性肥厚可能阻止左心室扩大，冠脉灌注不足和左心室充盈压增加也会导致运动耐力下降。主动脉瓣反流增加了每搏输出量，从而增加了压力梯度，在这种情况下，即使只有中度的AS，也可能表现出显著的后负荷增加。
混合性主动脉瓣病变必须避免几个诊断陷阱。在左心室舒张功能减退的情况下，舒张期心室压力升高，用压力减半时间法评价AR程度是不准确的。左室流出道血流速度加快，也会妨碍使用简化的伯努利方程计算主动脉瓣压力梯度。评估主动脉瓣口面积、有效反流口面积和反流容积也仅能部分反映主动脉瓣混合性病变导致的血流动力学改变。如果患者心输出量正常，可以通过评估主动脉瓣峰值速度和平均压力梯度来可靠地描述瓣膜病变的严重程度并预测预后，这两个指标随着AS和AR的严重程度而增加(见图7)。使用连续方程法评估主动脉瓣口面积仍然是准确的；然而，在流速增高时，主动脉瓣口面积可能会被高估，在有些患者，即使测得的主动脉瓣口面积大于1.0cm2依然可能是严重的AS，在这种情况下，可以考虑用多平面计算机断层扫描评估主动脉瓣钙化评分。
图6。混合性主动脉瓣病变的病理生理学。在存在左心室肥厚(LVH)和继发于AS的LV顺应性降低的情况下，主动脉瓣反流不成比例地增加LV舒张压，从而降低临床耐受性。此外，AR增加了每搏输出量，从而进一步增加了压力梯度和LV后负荷。
图7.中度AS和中度AR导致严重混合性主动脉瓣病变的例子。(A)胸骨旁长轴切面显示中度AR(所流径5mm)。(B)连续波多普勒显示最大前向血流速度为4.15m/s，平均压力梯度为43mmHg。(C)左室流出道内径为23mm，(D)左室流出道脉冲多普勒VTI为33.7cm，计算每搏输出量为mL，主动脉瓣口面积为1.35cm2，提示AS不严重。虽然AS和AR都是中度的，但主动脉前向血流速度明显加快，与严重的混合性主动脉瓣病变相一致，这便是对主动脉瓣病变的总体评估。此外，这种情况的典型特征是(E)包括严重的左心室肥厚和无左心室扩张。(F)射血分数被保留，但反映应变能力的靶心图与亚临床左心室功能障碍相一致。GLS，整体纵向应变
决策制定
目前关于多瓣膜疾病患者的治疗指南仅基于有限的数据，正如美国心脏协会/美国心脏病学院和欧洲心脏病学会/欧洲心胸外科协会指南所提出的大多数建议所强调的那样，属于C级证据。
临床医生面临两种主要情况：(1)因为严重的AS需要行主动脉瓣手术，但同时合并有二尖瓣和/或三尖瓣病变；(2)需要行二尖瓣和/或三尖瓣手术，但是患者合并AS。在这两种情况下，临床医生应该遵循适用于最严重病变的当前指南。当两种瓣膜疾病都很严重时，应该同时解决两个瓣膜问题(见表3)。混合性主动脉瓣病变可能以狭窄或反流为主，应根据现行指南处理。然而，即使中度AR合并中度AS也可能导致临床相关的血流动力学改变，尽管目前的指南没有具体说明这一点，但对于有症状的AS和中度AR患者，峰值速度大于或等于4m/s，平均压力梯度大于或等于40mmHg的患者，应考虑进行干预(见图7)。
表3.联合瓣膜病变的手术适应证
适应症依据来源于AHA/ACC和ESC/EACTS指南。
ACC，美国心脏病学会；AHA，美国心脏协会；AVR，主动脉瓣置换；CABG，冠状动脉旁路移植术；EACTS，欧洲心胸外科协会，ESC，欧洲心脏病学会。
心脏团队的作用
每个病人的治疗除了考虑病人的症状和瓣膜病变的严重程度和影响外，还必须考虑几个因素，包括与多瓣膜手术相关的手术并发症和死亡率。据STS数据库的信息，双瓣膜置换术的平均手术死亡率是单瓣膜置换术的2倍。此外，伴发冠状动脉疾病及其严重程度会显著影响治疗策略和手术风险。需要权衡患者的预期寿命与未经手术纠治的瓣膜的预期自然病史及再次手术的风险。应该考虑主动脉瓣置换术后MR自发改变的可能性，对于三尖瓣瓣环扩张也应该进行系统地评估，因为它可以预测临床上有意义的TR的发展。应评估手术可修复性以及经导管途径的可行性。多次经导管手术已被证明在某些情况下是可行的，但世界范围内的临床经验仍然有限。只有13%的患者在TAVR后有明显的持续性MR，被认为适合采用MitraClip或径导管瓣膜进行修复，尽管TAVR通常用于治疗退行性AS，但二尖瓣球囊扩张术(适用于风湿性瓣膜疾病)在接受TAVR的患者中很少可行。目前与TR联合治疗的经验也非常有限
点评：
合并主动脉瓣狭窄的多瓣膜疾病和主动脉瓣混合性病变是常见的临床情况。由于血流动力学的相互作用，多瓣膜疾病和主动脉瓣混合性病变在诊断上可能存在陷阱。AS合并MR会使MR的反流容积和彩色血流喷射面积增加，用二尖瓣有效反流口面积和缩流径宽度来评估MR程度依然是准确的。继发性的MR常在AVR术后得到改善，但原发性MR在AVR术后一般不会改善甚至可能加重，对此，年和年的指南都有详细指导建议。AS伴发的TR常难以在AVR术后得到改善，术前三尖瓣瓣环是否大于40mm可能是一个预测指标。AS和MS同时存在时，常会表现为低流量低压力梯度的AS/MS，需要加以警惕。防止对病变严重程度发生低估。主动脉瓣混合性病变应根据主要病变进行处理，但中度主动脉瓣狭窄和反流合并可能就会对患者产生明显影响，造成患者临床耐受能力下降，需要手术治疗。
目前还没有针对多瓣膜疾病的循证管理策略，心脏瓣膜团队应采取个体化治疗方案。明确占主导地位的瓣膜病变，判断是否存在低流量低压力梯度的AS/MS，是否存在对病变严重程度的低估，谨慎制定治疗策略，明确血流动力学管理目标。整个决策的制定应包括评估每个独立病变、整体影响、手术风险、预期寿命、未治疗瓣膜病变的自然病史，以及瓣膜修复和/或经导管瓣膜手术的适宜性。
联合瓣膜疾病及单一瓣膜的混合性病变非常多见，但临床管理的循证依据相对缺乏，还需要我们在临床工作中不断总结，提供更多证据支持。
（翻译：王慧琳审校：郭克芳）
文章来源：
1.PhilippeUngerandChristopheTribouilloy.AorticStenosiswithOtherCon