隐源性卒中（cryptogeneticStroke，CS）是指经过标准评估或标准评估+高级评估后仍不能确定卒中病因，即可诊断为CS，在所有缺血性卒中中占10％-40％。大多数CS源于没有查明的心脏病因，但因缺乏相关科学依据，在排除心房颤动的情况下，抗血小板治疗仍是大多数CS患者的主要治疗方案。目前临床上对CS的认识仍不足，我们就CS在定义、流行病学、病因与发病机制、诊断与检查评估和治疗方面的最新进展作一综述，以增进临床医师对它的了解。
一、CS的定义年，Saver在新英格兰医学杂志上提出了卒中的“标准评估、高级评估和专项评估”，认为经过标准评估或标准评估+高级评估后仍不能确定卒中病因，即可诊断为CS，对诊断为CS的患者可进一步行专项评估，专项评估仍不能明确病因的即可诊断为高度隐匿的CS。当然，目前对CS的公认定义仍存在争议，也有研究者认为CS的定义应更广泛，还包括未接受完整评估的患者和发现两种或多种可能病因但不能确定哪种为实际病因的患者。
二、CS与不明原因栓塞性卒中（embolicstrokeofundeterminedsource，ESUS）随着影像学的发展，相关研究发现近65％的CS患者在影像学上有皮质梗死的表现，这是典型的栓塞症状。而由美国国立神经病学研究所（theNationalInstituteofNeurologicalDisorders）和卒中数据库（StrokeDatabank）联合发表的一项研究结果提示，经过长期的随访，近2/3最初诊断为CS的患者被发现有潜在的心源性栓塞的证据。可以说，多数CS起源于栓塞，可源自近端动脉源、心脏或静脉源（具有从右到左的分流）。
鉴于强大的间接证据支持多数CS患者的栓塞发病机制，年CS/ESUS国际工作组提出了ESUS的概念，ESUS是指非腔隙性脑梗死（腔隙性梗死是指CT显示皮质下梗死直径≤1.5cm或MRI≤2cm的脑梗死）且排除以下情况：脑缺血区对应的颅内外动脉粥样硬化存在50％管腔狭窄、具有明确心脏栓子来源（永久性或阵发性心房颤动、心房扑动、心脏血栓、人工心脏瓣膜、心房黏液瘤或其他心脏肿瘤、二尖瓣狭窄、发病4周内的心肌梗死，左心室射血分数小于30％、心脏瓣膜病或感染性心内膜炎），且没有其他特殊的原因（如动脉夹层、动脉炎、偏头痛、血管痉挛、药物滥用等）。此概念的提出将对临床上明确CS的病因以及治疗具有重要意义。工作组认为ESUS属于特殊类型的CS，代表了80％-90％的CS。
三、CS的流行病学CS的发病率因所使用筛查手段及诊断标准不同具有较大差异，约占所有缺血性卒中的10％-40％。随着卒中病因学及发病机制研究的深入，卒中分型的改良及诊断技术的提高，缺血性脑卒中划分为CS的百分比较之前已有所下降，相比年40％的比例，目前在高级卒中中心检查出的高度隐匿CS仅占缺血性卒中的10％-15％。而经过标准评估后诊断为CS的患者仍占所有缺血性卒中患者的20％-30％，因此，CS的病因诊断对临床医生来说仍是不小的挑战。
四、病因学当对CS患者给予进一步检查后，发现一半以上的CS患者可明确病因。其常见的病因包括隐匿性动脉粥样硬化；动脉夹层或血管炎；高凝状态；少见的心源性栓塞，如隐匿性心房颤动、卵圆孔未闭、房间隔病、偏头痛；遗传性单基因病；阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（obstructivesleepapnea-hypopneasyndrome）等，具体详见表1。下面就几种常见的CS病因进行详细阐述。
（一）隐匿性心房颤动（latentatrialfibrillation）
心房颤动（atrialfibrillation）是缺血性卒中的常见病因，是超过一半的心源性栓塞的病因，占所有脑梗死的1/4。隐匿性心房颤动（无症状心房颤动、亚临床心房颤动）的检出率并不高，据年中国心血管病报告提出，我国30-85岁人群中心房颤动总患病率约为0.77％。在AFFIRM的研究中，有症状和无症状心房颤动患者在5年随访中的病死率和主要终点事件并无差异。因此，提高隐匿性心房颤动的检出率极为重要。
新近的研究认为具备以下特征的患者经过延长监测可增加心房颤动的检出率：高龄、左心房扩张和既往的栓塞性梗死者。在随机研究中，CRYSTALAF试验的事后分析显示，检测的主要预测因素是年龄、P-R间期延长、慢性脑梗死和脑白质疏松。相反，EMBRACE试验的事后分析结果显示，心房颤动的主要预测因素是24h动态心电图中心房早搏的存在。虽然这些预测因子的存在增加了检测心房颤动的概率，但仍然有大量的患者在没有这些预测因子的情况下检测到心房颤动。因此，不论有无预测因子的存在，都应对患者进行心脏监测。
检测隐匿性心房颤动的技术已经在过去10年中得到显著提高，移动心脏遥测系统可以在体外佩戴2-4周，皮下环路记录器则能记录更长时间的心脏遥测（1-3年）。而在需要内置起搏器或除颤器治疗的患者中，植入的治疗装置可检测3年或更长时间内的心房颤动。EMBRACE试验显示，利用外置式30d事件触发循环记录器延长监视90d，比常规的24h动态心电图检测出更多的心房颤动病例（16.1％与3.2％，P0.）。在CRYSTALAF试验中，阵发性心房颤动的检出频率：6个月时为9％，1年时为12％，3年时为30％。两项研究结果均提示心房颤动的检测率随着监测持续时间的延长而增加。
华法林已被证实可有效预防心房颤动患者的卒中复发，近些年出现了一些使用更为方便的新型口服抗凝药（noveloralanticoagulants，NOACs），包括如阿哌沙班、利伐沙班、依度沙班等凝血因子Xa抑制剂，以及达比加群酯等直接凝血酶抑制剂。与华法林相比，NOACs具有稳定、服用方便、不需检测国际标准化比值的优点，且多项关于NOACS有效性及安全性的荟萃分析显示，在预防脑卒中和系统栓塞方面，NOACs优于或不劣于华法林，且出血风险与华法林相当，同时4种NOACs均可显著降低颅内出血的发生率，但也存在胃肠道出血风险相对增加的情况。美国神经病学学会年版非瓣膜性心房颤动卒中指南中推荐，对于颅内出血风险较高的患者应使用NOACs。欧洲心脏病学会年版指南则认为，如无禁忌，有条件者都推荐使用NOACs。
（二）卵圆孔未闭（patentforamenovale，PFO）
反常栓塞是指静脉系统和右心房血栓进入动脉系统，从而引起缺血性卒中和心、肾及外周系统栓塞。在患者解剖结构正常的情况下，当深静脉出现血栓，只可能出现肺栓塞，而当心脏、肺动脉及肺静脉间及主动脉弓和肺静脉间存在异常通道时，静脉血栓可以到达脑部。其中，最为常见的是PFO。PFO的平均直径为4.9mm，足以允许足够大的栓子通过，阻塞大脑中动脉（3mm）和主要皮质分支（1mm）。
PFO在正常人群中约占1/4，但在CS患者中可达1/2。PFO的诊断依赖于经食道超声心动图（transesophagealechocardiography，TEE；直接诊断）及TCD发泡试验（间接诊断），TCD发泡试验在异常血液分流方面较TEE敏感度更高，但因不能同时提供关于其他结构性心脏病变和主动脉弓动脉粥样硬化的信息，故TEE是最优选的方法。如果患者对TEE存在禁忌证或者经胸超声心动图（transthoracicechocardiography，TTE）阴性，则可使用气泡造影剂进行经颅多普勒超声检查间接验证。此外，在PFO患者中，还可以通过使用下肢超声检查、盆腔MRI或CT检查来检测静脉高凝状态和隐眭深静脉血栓的存在，从而进一步寻找PFO与卒中有关的证据。
在没有静脉血栓的情况下，抗血小板治疗对于患有PFO的CS患者来说是一线治疗选择。对伴有卒中史和深静脉血栓形成的PFO患者，应首选抗凝治疗。而在PFO本身的治疗方面，经皮PFO封堵术则是其根治的手段。一项关于PFO封堵研究的荟萃分析结果显示，PFO封堵在降低缺血性卒中复发风险方面优于药物治疗。
（三）主动脉弓动脉粥样硬化（aorticarchatherosclerosis）
主动脉弓动脉粥样硬化是系统性动脉粥样硬化的标志。近期的研究表明，该疾病与缺血性卒中同样存在紧密的关联。该研究同时对患者进行TEE与尸体解剖对照，发现卒中患者复杂胸主动脉斑块的发生频率更高（21％-27％与5％-9％）。
据最新文献报道，主动脉弓疾病患者的卒中风险主要与主动脉弓斑块厚度4mm、斑块溃疡及不稳定斑块有关。其中主动脉弓斑块厚度4mm是缺血性卒中风险的独立预测因子（相对危险度3.8；95％CI1.8-7.8）。此外，在一项研究中，升主动脉斑块患者发生缺血性卒中的风险高于降主动脉斑块患者（13.8％与1.8％，P0.05），提示降主动脉斑块可能是系统性动脉粥样硬化的标志物，而升主动脉斑块则可能是构成卒中和全身性栓塞的机制。
目前，TEE是主动脉弓斑块检测的“金标准”，与73％的病理分级一致，其检测主动脉弓血栓的敏感度和特异度均超过90％。最近的一项随机临床试验研究提示，在CS和厚主动脉斑块（4mm）患者中，抗凝治疗并不优于抗血小板治疗。因此，当存在主动脉弓斑块证据的情况下，抗血小板治疗仍然是这类CS患者的主要治疗手段。
五、CS的影像病灶特点相关研究发现，近65％的CS患者在影像学上存在皮质梗死，较深的腔隙性梗死亦较多见。当CS可能的病因为心源性时，其病灶特点与心源性栓塞相符。随着影像学技术的发展，人们发现患者影像学的病灶特征也为疾病的诊治提供了重要的病因线索。例如多个梗死病灶提示栓子来自近端的心源性栓塞；单个梗死灶提示栓子来源于动脉；沿着脑动脉区域边界之间的梗死（分水岭梗死）提示全身性低血压或多发性栓塞；独立的、小的、深部梗死以及白质高信号则提示内源性小血管疾病的可能。
在ESUS患者中，影像学上常表现为浅表或深部较大卒中病灶，其栓子可以来源于动脉-动脉或心源性。也有罕见的病因如内源性大动脉疾病（原位血栓形成或血管痉挛）。
六、CS的诊断评估方法及要点（一）方法与评估
缺血性卒中患者的常规评估包括以下几部分：（1）卒中的病灶特征是由脑部MRI评估，包括自旋回波序列（对脑干和小脑病变、小病灶更敏感），或由头颅CT评估（当MRI不可用时）。（2）脑、颈、胸动脉的血管评估采用CT或MRA进行，如果患者存在禁忌或不可行时，颈动脉超声和经颅多普勒超声也可以应用。（3）心脏检查方面，应用超声心动图检测结构性心脏病的存在。其中TTE可以更好地使心室显像，是既往明确诊断有冠状动脉疾病、充血性心力衰竭或伴有其他疾病病史、心电图显示异常患者的首选；TEE可以更好地使心房和主动脉弓显像，对于非腔隙性脑梗死和无心室疾病证据的患者是首选检查，并且可作为TTE检查阴性患者的附加试验。50％-70％的年轻CS患者可经TEE检查出心脏潜在的结构异常，包括PFO、房间隔动脉瘤、心内膜炎、主动脉粥样硬化、区域性心肌壁功能障碍、左心房扩张和心房附壁血栓等。心脏节律检查方面由十二导联心电图和住院心脏遥测或24h动态心电监测来进行评估。（4）血液检查方面，通过血常规、凝血酶原时间和部分凝血活酶时间的测定对血液疾病进行筛选。CS的诊断流程图详见图1。
（二）诊断CS的提示
当症状、体征和影像学提示皮质或较大的深部脑梗死，经过上述常规血管成像、心脏或血液学检查未检测出常见病因时，可认为是标准评估后的CS。
如果患者年龄小于50岁，没有标准的血管危险因素，亦没有白质高信号或陈旧性腔隙性梗死，则小的、深部梗死也可认为是CS。
七、CS的治疗CS的急性期治疗与缺血性卒中相同，因CS的“隐源性”特点，其二级预防显得更加重要。隐源性缺血性卒中的治疗指南已经由美国神经病学学会出版，推荐CS患者的二级预防为给予抗血小板治疗。如经过更进一步的诊断评估，对已经明确病因的CS患者，则应根据病因来决定患者的二级预防方案（抗血小板还是抗凝）。对于心源性栓塞患者，抗凝治疗可显著降低心源性栓塞的卒中复发率；对于PFO患者，抗血小板治疗则是其一线治疗选择；而对于非栓塞性的梗死，如颅内动脉夹层，栓子从动脉到动脉，颅内血栓形成更多的是白色血栓，故更加推荐抗血小板治疗。
对于ESUS患者应接受抗凝治疗还是抗血小板治疗，目前尚无定论。最近正在进行的大规模国际临床试验，将进一步揭示ESUS患者应口服抗凝剂或抗血小板药物（NCT、NCT、NCT）。但心源性栓塞是ESUS最主要的潜在病因，与抗血小板治疗相比，抗凝治疗可显著降低心源性栓塞患者的卒中复发率，因此，我们认为ESUS患者的二级预防应给予抗凝治疗。
综上所述，CS的发病率仍较高，目前定义、诊断流程缺乏明确标准，病因亦多种多样，二级预防策略尚无定论。在实际的临床工作中，应尽可能明确卒中的病因，根据病因选择二级预防策略。如不能明确，则应依据诊断流程行进一步的检查。
中华神经科杂志年12月第50卷第12期
作者：付琳陈晓霞王晓蓉刘振国（上海交通大医院神经内科）
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