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血管活性药物的那些事之二 [复制链接]

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前面我们研读了引起血管收缩导致血压上升的药物,那么这次我们就来探讨一下扩张血管导致血压下降的那些药物。同前面一样,因为药物那么多,我们只能挑几个常用的来聊一聊。这次主要聊一聊硝普钠、硝酸甘油、酚妥拉明、乌拉地尔,至于钙离子拮抗剂、ACEI和ARB之类大家太熟悉了,就略了。

硝普钠

硝普钠是一种水溶性钠盐,由Fe2+与一氧化氮(NO)和五个氰离子络合而成。在体内,它的作用是作为前体药物,与红细胞、白蛋白和其他蛋白质上的巯基反应,释放NO。NO或内皮衍生舒张因子,刺激鸟苷酸环化酶产生环状GMP,隔离钙并抑制细胞收缩。在组织水平上,NO的这些作用导致肌肉导管动脉血管张力降低。硝普钠释放的NO降低脑血管阻力,一项犬类研究表明,它能损害大脑,并能抑制细胞收缩。另硝普钠和其他NO释放药物可能会影响凝血,至少在理论上是这样。一些研究显示硝普钠在体外和体内抑制血小板聚集的能力,这也是心内PCI手术no-reflow时喜欢选用的一个原因吧。

总体而言,硝普钠的净血流动力学效应是引起动脉和静脉扩张,减少后负荷,降低心室充盈压,降低全身血压,增加心输出量,而不会显著降低心率。在1-2分钟内起效迅速,使其成为需要快速剂量滴定和可预测血流动力学影响的紧急情况下使用的理想药物。硝普钠是动脉和静脉扩张剂;因此,它可以降低充盈压力和血管阻力(全身和肺)。搏出量和心输出量增加;肺动脉、肺毛细血管楔和右心房压力下降。在心衰患者中,心率一般为不变或由于交感活性下降而下降。这些特性,使该药剂在需要快速降压的情况下非常有效。

在重症监护病房中使用硝普有几个适应症。最常见的指征是急性失代偿性心力衰竭,表现为心输出量低,充盈压力升高,全身血管阻力高,收缩压足以维持重要器官灌注,通常为90毫米汞柱或更高。急性心肌梗死、急性二尖瓣或主动脉瓣返流和暴发性心肌炎常出现这种血流动力学图。在急性心肌梗死中,如果梗死合并明显的高血压、乳头肌破裂继发二尖瓣返流或室间隔破裂,硝普钠可能特别有用。急性瓣膜反流继发于心内膜炎、以前还用于主动脉夹层,目前因其明显增加dp/dt作用,有增加夹层破裂的风险,故已不常规用于主动脉夹层。硝酸普钠常用于扩张型心肌病引起的慢性心力衰竭患者。硝普钠是治疗高血压急症的首选非肠道药物,最近的一项研究显示在严重主动脉瓣狭窄和左心室功能不全并伴有严重心力衰竭的患者中,硝普钠给药可增加心输出量,提示在这种情况下,硝普钠可能作为主动脉瓣置换或口服血管扩张剂的桥接治疗。

输注硝普钠时应避光,如持续泵入建议每6小时更换新配药物,避免药物的分解影响效果增加*性,密切监测血流动力学(肺动脉导管和有创动脉压),硝普钠以0.5μg/kg/min开始,逐渐递加到10μg/min。也有报道从10到20μg/min的速度开始,每5到15分钟增加20μg/分钟,直到血流动力学的目标是实现(例如,全身血管阻力-达因/秒/cm5和肺毛细血管楔压16mmHg),同时保持一个适当的收缩压(通常≥80毫米汞柱)。很少需要μg/min或更高的剂量,会增加*性风险。PCI手术no-reflow时常用50-μg冠脉内给药,具体机理并未完全清楚。

硝普钠是一种有效的血管扩张剂,它的使用可能因低血压而受到限制。在有基础冠状动脉疾病的患者中,药物性低血压伴反射性心动过速可加重心肌缺血。在失代偿性心力衰竭患者中,停用硝普钠后,血流动力学可能出现恶化,显然是由于系统性血管张力的短暂“反弹”。硝普钠的其他不良作用是由于其代谢物氰化物和硫氰酸盐的积累氰化物的积累导致乳酸酸中*和高铁血红蛋白血症;可能表现为恶心、不安和烦躁。氰化物*性最可能发生在肝功能障碍或长期输注的患者,但即使在肝功能正常但仅接受药物几小时的患者中也可能发生。如果怀疑氰化物中*,应测定血清水平并停止输注。在严重的情况下,用硝酸钠、硫代硫酸钠或维生素B12治疗可能是必要的。氰化物在肝脏转化为硫氰酸盐,由肾脏清除的半衰期需要3到7天。硫氰酸盐*性通常逐渐发生,表现为恶心、意识模糊、乏力、震颤、反射亢进,极少数情况下还会昏迷。硫氰酸盐*性更可能发生在肾功能不全和长期输注或高输注率的患者。如果轻微可以通过停止用药来控制;在严重的情况下血液透析可能是必要的。

硝酸甘油

硝酸甘油给药后立即起作用,血浆半衰期为1至4分钟。它被血管内皮细胞清除,在血液中水解,在肝脏中代谢。输注时同所有硝酸酯类似需避光,在较低的输注速率下,其主要心血管作用是静脉扩张,导致心室容量和充盈压力下降。在较高的输注速率下,硝酸甘油还会引起动脉扩张,导致肺和全身血管阻力的降低。

硝酸甘油用在心源性肺水肿的情况下,特别是由于心肌缺血或MI,硝酸甘油能立即缓解症状,改善血流动力学和氧饱和度。硝酸甘油能直接舒张冠状动脉,理论上也有改善心肌灌注和限制梗死面积的优势。静脉滴注硝酸甘油常用于治疗新发心衰或慢性心衰急性失代偿的患者,特别是对利尿剂治疗难治性且继续表现为左右心充盈压力升高的患者,以及比例失调的右心衰患者。以及无法耐受硝普钠的患者。静脉注射硝酸甘油通常以20~30μg/min的输注速率开始,每5~10分钟增加10~20μg/min,直到观察到预期反应或达到μg/min剂量。在失代偿性心力衰竭患者中,向上滴定应以充盈压力和全身血管阻力为指导。在等待静脉注射时,硝化甘油可以通过舌下或经皮途径给药。

硝酸甘油的使用可能因低血压而受到限制,这可能需要停止用药和/或通过静脉输液和抬高腿部进行支持性处理。与血管舒张相关的其他常见副作用包括头痛、潮红和出汗。有些心衰病人急性给药硝酸甘油无反应,通常见于伴有明显右侧功能衰竭和周围水肿的患者,并常在利尿后消退。此外,患者可能对硝酸甘油产生药理学耐受性。防止产生这种耐受性的策略包括避免过量给药、限制液体潴留和间歇给药。既往有癫痫病史者,在使用硝酸甘油时,因头痛副作用可诱发癫痫。

酚妥拉明

酚妥拉明作为第一代相对较弱的a肾上腺素能短效阻滞剂,起效很快,静脉给药后2-3分钟起效,降压峰效应在注射后5分钟,持续15-30分钟。低剂量酚妥拉明阻滞a肾上腺素能效应往往是不全的,而高剂量才能发挥全面的a肾上腺素能阻滞作用,但此时副作用又较严重。另其对肺动脉压影响也是一样的,通过松弛血管平滑肌和阻滞a肾上腺素能受体降低肺血管阻力,但自相矛盾的报道是增加了肺动脉阻力,提示a肾上腺素能阻滞剂可能有一个直接血管收缩作用被掩盖了。综上原因,因而限制了其使用。

乌拉地尔

乌拉地尔是一种突触后a1肾上腺素能受体拮抗剂,虽然其可能与a1肾上腺素受体和b肾上腺素受体也有交互作用,但这似乎不会导致临床显著的影响。其药效学特征与哌唑嗪相似,又不完全像哌唑嗪,乌拉地尔有一个额外作用是中枢5-羟色胺受体的竞争性拮抗剂,乌拉地尔似乎可以降低全身性高血压而不改变颅内血压,这可能解释了乌拉地尔耐受性的明显改善,没有首剂晕厥现象。乌拉地尔还可能通过降低高血压患者对去甲肾上腺素(去甲肾上腺素)的敏感性发挥作用,从而降低血压,尽管可能升高血浆去甲肾上腺素浓度。在动物研究中,乌拉地尔降低了总外周阻力但没有产生耐受性。在高剂量时具有抗心律失常的特性。在临床试验中,乌拉地尔治疗可显著降低轻度至重度原发性高血压患者的血压。对心率影响不大,它是一种有效的降压单药或联合b受体阻滞剂和噻嗪类利尿剂。在迄今研究的少数心功能障碍患者中。乌拉地尔改善心肌耗氧量、体循环血管阻力、左心室功能、心输出量与肺毛细血管楔压。然而。需要进一步的研究来评估乌拉地尔在这些患者中的全部治疗潜力。乌拉地尔也被成功地用于高血压急诊的治疗。包括子痫和先兆子痫。高血压危象和在普通手术和心脏手术中发生的高血压,在不改变心率的情况下迅速降低血压。乌拉地尔不影响脂质或糖代谢,也不损害肾功能。此外。乌拉地尔可能对肺动脉高压患者有益,因为在肺动脉高压患者中,乌拉地尔扩张肺血管床的程度大于体循环血管。不过治疗试验还没有证实这种效果。乌拉地尔可增加高血压患者的肾血流并降低肾血管阻力,有一些研究发现血浆肾素和醛固酮活性同时增加。同时患有高血压和肾功能损害的患者肾素和醛固酮活性均增加,但肾血流没有改变。乌拉地尔在肝脏代谢,口服乌拉地尔约50-70%的剂量是通过尿液排出的,静脉或口服乌拉地尔的消除半衰期为2.7-4.8小时,但在肝脏受损的患者中其消除半衰期显著增加(t1/2=14.55小时)。乌拉地尔药代动力学相对不受肾脏损害的影响;慢性肾功能衰竭患者进行透析时口服乌拉地尔的半衰期为6.2小时。在老年人中观察到乌拉地尔消除较慢。

口服乌拉地尔30~90mg,每日2次,可用于治疗原发性高血压,并根据患者的血压反应进行剂量滴定。在治疗严重或难治性高血压和高血压急症时,可静脉注射乌拉地尔10-50mg,如果反应不令人满意,可在5分钟后重复给药。或者根据血压反应,持续静脉滴注9mg/h,最多48小时,要及时给予口服降压药物来替代。老年患者可能对该药的降压作用更敏感,因此当该药用于老年患者时,可能需要较低的剂量。目前尚无儿童使用乌拉地尔的剂量指南。乌拉地尔治疗最常见的不良反应是头晕、恶心、呕吐、头疼、疲劳、心悸。然而。这些症状往往是轻微和短暂的,通常不需要停止治疗。因此。乌拉地尔是治疗轻度至重度高血压的有效替代药物。

飞雪梅香

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