被患者誉为白癜风克星 http://m.39.net/pf/a_5522603.html临床科研难做？为什么难？难在如何提出临床问题？NO，相信每个在临床工作的医生，每天脑子都冒出无数个想研究的问题。难在临床数据的获得？NO，虽然RCT研究并不是每个人都有机会得到，但是回顾性的病历资料，可谓唾手可得。那真正难在何处？其实是临床研究设计思路的建立，换句话说，就是如何用临床数据说出你想说的故事。经历过基础科研、混过实验室的小伙伴们都知道，动物实验、尤其是机制研究，存在所谓的“套路”，构建疾病动物模型+因素干预+表型检测啦，要去找明星分子啦等等。那么临床科研是否存在所谓的“套路”呢？当然，首先申明，这里的“套路”并不是真正的套路，而是一套完整的证据链条，是一条从临床数据提取线索的途径。最近JACC新发了一篇颠覆性的关于升主动脉长度预测主动脉不良事件的研究，我们可以就此入手，探究下能不能抽丝剥茧，提取这类诊断或者预后指标类临床研究的思路。第一步肯定是最最重要的，提出问题。大家都知道，主动脉直径5.5cm是主动脉瘤的干预指征。本理论是20年前由本文的耶鲁大学-纽黑文医院提出的。经过了20年的时间，已经饱受争议了。IRAD的数据提示60%的A型夹层的直径是小于5.5cm。换句话说，直径＞5.5cm是夹层和破裂的充分不必要条件，继续作为高危因素会忽略大量的潜在发病人群。于是这次，还是耶鲁大学-纽黑文团队，他们开了一个小脑洞：是不是主动脉的长度也能提供主动脉不良事件（夹层、破裂、死亡）（aorticadverseevent,AAE）的预测呢？这个其实很容易想到，主动脉直径增大是横向的扩张，那么纵向的扩张当然就是主动脉长度增加（Figure1）。下面就要看作者们如何用他们的回顾性数据来说出这个他们想说的故事。（Figure1）第二步：找差异。和基础研究一样，首先得在临床数据中用差异提出假设。文章首先用两张非常直观的核密度图给出了AAE相比非AAE组出现了升主动脉长度密度分布的“右偏”现象。换句话说，有AAE的患者，升主动脉长度均值大于非AEE患者的。不仅如此，作者还给出了主动脉直径的核密度图与长度对比，虽然直径上两组间也有差异，但是明显要逊色于长度的结果（Figure2）。（Figure2）为了增加这种差异的直观性，也是为后面的分析指引方向，作者们做了不同直径、不同直径-身高指数、不同长度、不同长度-身高指数下的AAE年发生率的柱状图。结果发现随着每个指标的增长，AAE年发生率都是上升的。这个图非常直观地给出了在升主动脉长度≥13cm的AAE年发生率是升主动脉长度9cm的5倍。这样的5倍差距让人印象深刻地记住了升主动脉的阈值，为后面的分析做了伏笔，可谓“草蛇灰线,浮脉千里”（Figure3）。（Figure3）第三步：找相关性。证明了两组人群中主动脉长度的差异后，就需要证明这种长度的差异与AAE之间的相关性。因为第一步的差异的说明中，是没有排除其他混杂因素的干扰的。证明相关性的重点其实就是把其他混杂因素加入分析的模型中，证明升主动脉长度“独立”地与AAE相关。作者们采用了多因素逻辑回归来控制其他混杂因素。根据前面埋下的9cm和≥13cm阈值的伏笔，作者比较了两组调整后的OR，也是得到了很震撼的结果：13cm以上是9cm以下的12.4倍。由此升主动脉长度和AEE的相关性初步得到了说明。紧接着作者们又做了不同升主动脉长度组的多因素调整后的生存曲线，分别是5年生存曲线，10年生存曲线，结果都是非常明显的（Figure5）。（Figure5）同时为了验证前面提出的干预阈值，作者又用了不同升主动脉长度下的调整后的AAE发生的增长率来说明。结果是出现了两个拐点，一个是11.5cm-12cm，一个是12.5cm-13cm。到底干预阈值是11cm还是13cm比较保险呢？作者分析了自己数据库里主动脉夹层患者，有70.4%的患者都是升主动脉长度≥11cm，于是作者建议采用11cm作干预阈值（Figure6）。（Figure6）第四步：应用。既然已经有了升主动脉长度和AAE存在相关性这样的大发现，也得到了比较可靠的阈值，那么下一步当然是要提供一条龙服务：把这个大发现应用到临床上。毕竟我们临床医生都是懒人，道理我都懂，但是东西让我自己重新算，那我可不干。作者由前面的数据结果开发了临床工具。作者动了动脑筋，把主动脉长度与直径加起来，定义了一个主动脉高度指数（AHI），用来反应主动脉的整体形态。考虑到不同身高的人会在升主动脉长度上存在不同，直接上来就给AEE发生率肯定是不合适的。作者按各种身高计算了每个AHI相对应的AEE风险，然后标识在了列线图里（Figure7）。之后，用了ROC来比较新的AHI和主动脉直径的AUC，当然是AHI要高。（Figure7）总结一下，文章是经过了提出问题——证明差异——证明相关性——临床应用的这个逻辑来构建整个临床研究的。由于升主动脉长度是临床标志物，不需要证明因果性，这就和基础研究中生物标志物研究的结构是非常相似。当然，简单地归纳出研究的结构，并不能说明这篇顶刊研究的灵*之处。本研究的数据来源于耶鲁团队30年积累的临床数据，主动脉瘤自然病史研究的数据，全球目前独此一家。此外，除了文章中的主线结构之外，仔细阅读作者给出的附件里的统计方法，会发现他们还暗埋了很多副线。首先为了验证统计学结果，作者在证明相关性的过程中，除了多重逻辑回归，还多次采用了倾向值匹配重新做一遍数据来验证结果的稳健性。其次为了让主动脉长度这个连续变量与之前的研究一致从而维持结论稳健性，作者还把长度做了离散化处理（分段处理）。之后为了处理潜在的离散长度变量与结果变量的非低阶线性相关，他们采用了样条函数来拟合。另外，他们还用了工具变量来估算主动脉长度的年增长率。多种方法的使用增加了结论的稳健性和研究的可信度。由此可见，统计学专家甚至经济学专家和临床医生的深度合作是这类临床研究的基础。理清了这篇JACC的思路，小伙伴们是不是有所启发呢？（供稿：仇鹏；本文感谢上海卫生和健康发展研究中心陈玉倩博士在统计学内容的指导。）血管新青年投稿邮箱：VASPUBoutlook.com原始出处：WuJ,ZafarMA,LiY,etal.Ascendingaorticlengthandriskofaorticadverseevents:theneglecteddimension[J].JournaloftheAmericanCollegeofCardiology,2019,74(15):1883-1894.预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇
