前沿技术主动脉夹层发病机制的研究进展 [复制链接]

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王晓敏

目前主动脉夹层(aorticdissection，AD)公认的发病机制可能与先天或获得性心血管疾病、外伤或医源性、高血压、动脉粥样硬化等因素有关。国际急性主动脉夹层注册(TheInternationalRegistryofAcuteAorticDissection，IRAD)数据显示AD最常见的诱发因素是高血压和动脉粥样硬化，糖尿病(diabetesmellitus，DM)是心血管疾病(CVD)重要危险因素，但事实并非如此。休斯顿德克萨斯大学临床研究和循证医学中心的一项全国性病例对照研究表明，糖尿病与降低胸主动脉瘤(thoracicaorticaneurysm，TAA)和AD风险有关。虽然DM作为心血管疾病主要的危险因素，绝大多数流行病学研究的观点认为DM患有腹主动脉瘤(abdominalaorticaneurysm，AAA)的患病率会更低，但事实上，一些报告表明DM患者AAA的主动脉直径比非糖尿病者小。目前研究发现DM、高血压及氧化应激在AD发病机制中扮演着重要的角色，本文就DM、高血压及氧化应激在AD发病机制中的研究进展做一综述。

主动脉夹层

AD的定义是内层破裂，由壁内出血引起主动脉壁层分离，形成真腔和假腔。主动脉夹层是一种侵袭性的危及生命的血管疾病，目前尚无有效的早期诊断方法。流行病学研究表明，每年每10万人中约有7~9例发生急性主动脉夹层。胸主动脉夹层(thoracicaorticdissection，TAD)的发病率随着磁共振成像检查的增加而增加。近年来由于高血压患病率增加，AD每年增加5%。在大多数病例中，夹层形成时无动脉瘤变性和临床表现，常规体检可能无法检测出AD。急性TAD第1天死亡率为每小时增加1%~2%，近半数患者1周内死亡，1年死亡率为90%。由IRAD回顾显示分析AD中男性患者为2/3，A和B型AD的平均年龄分别为(62±14)岁和(64±14)岁。由于症状异质性，如胸痛、腹痛，甚至神经缺损和晕厥，临床变异性使诊断主动脉受累情况变得困难。PAPE等研究发现超过80%的A型和70%的B型AD最常见的症状是突然发作、严重的胸痛；如果症状不典型可致漏诊或误诊。PARK等研究显示，与典型疼痛AD患者相比，表现无疼痛患者发生晕厥、充血性心力衰竭和中风的几率更高。由于假腔迅速扩大，导致严重的并发症，如主动脉功能不全、充血性心力衰竭、心肌梗死、心包积液或填塞、晕厥、卒中、胸腔积液、肠系膜缺血等。

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AD可能的分子机制

2.1Nox与氧化应激

烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶[nicotinamideadeninedinucleotidephosphate(NADPH)oxidasefamilyofenzymes，Nox]家族是决定血管壁上氧化还原状态的关键决定因素；在生理条件下，Nox活性较低。各种Nox亚型的上调与动脉硬化、糖尿病、肥胖、高血压和缺氧有关。血管平滑肌细胞(vascularsmoothmusclecells，VSMCs)通过肌动蛋白(包括cofilin)精细调控发生迁移，cofilin主要效应是由Nox1介导的VSMCs迁移，并在敲除Nox1基因时显著减少血小板源性生长因子(PDGF)的激活。在VSMC中通过nox1介导的表皮生长因子受体(EGFR)活化产生活性氧簇(ROS)；EGFR激活后使细胞外信号调节激酶(ERK1/2)磷酸化；ERK1/2磷酸化后，EGFR通过Nox1转活化介导基质金属蛋白酶9(MMP-9)激活，降解细胞外基质(Extracellularmatrix，ECM)；以及Nox1/EGFR/MMP-9介导的N-cadherin脱落。在高血压模型中，外源性Nox2被激活，而ROS信号也通过水通道蛋白1和Nox1促进VSMCs肥大。机体抗氧化防御机制未能清除过度产生的ROS，导致氧化应激产生；ROS在一定程度可促进动脉瘤的发展；氧离子和过氧化氢(H2O2)直接促进VSMC肥大，在高浓度时激活金属基质蛋白酶(matrixmetalloproteinases，MMPs)，通过氧化还原激活酪氨酸激酶Pyk2使酪氨酸-磷酸化后抑制内皮一氧化氮合成酶(nitricoxidesynthase，NOS)。在心血管系统中，NO调节血液流动，防止血小板和白细胞黏附和聚集。血液在层流状态下时,有一个均匀薄层在动脉壁附近；在非层流状态下时，NO层被消耗尽；非层流下内皮细胞NO生成量明显高于层流状态下；过度产生的NO使NOS解耦联导致内皮细胞功能紊乱进而使促炎介质和凝血酶激活。血管腔内血栓形成(intraluminalthrombusformation，ILT)的形成是促进AAA发展的一个因素。在血栓形下面的壁较薄，并表现出更多的降解迹象；血栓的生长速度也与动脉瘤的生长和破裂有关。有趣的是，葡萄糖浓度与血栓结构的改变有关，与对照组相比，2型糖尿病患者的血栓密度更高，孔隙率更低。这可能增加糖尿病患者血栓对纤维蛋白溶解的抵抗力，因此可能会限制AAA扩张。因此，靶向减少ROS或增加抗氧化活性的治疗方案可能成为AD新的治疗模式。

2.2糖尿病在主动脉夹层中的影响

糖尿病中血糖控制对心脑血管系统的影响比较复杂。PRAKASH等发现，DM患者发生TAD概率似乎较低。空腹血糖与主动脉直径呈负相关，提示葡萄糖代谢与AAA形成相关。空腹血糖反映短期血糖调节，糖化血红蛋白(HbA1c)代表过去3个月的血糖状况。在这方面，在糖尿病患者和非糖尿病患者中均发现AAA的生长速度与HbA1c水平呈负相关，提示长期升高的血糖水平与AAA进展之间存在机制关系。DM患者VSMCs的炎症变化可能有助于动脉瘤的发展和进展。相反，VSMCs的迁移和增殖特性的获得可能具有保护愈合和稳定作用。VSMC的表型转换受转录因子KLF4的控制，是动脉瘤的一个重要特征。在VSMCs中选择性地删除KLF4，在夹层和非夹层小鼠模型中均可降低动脉瘤的发展和严重程度。HIEN等发现高血糖降低了小鼠和糖尿病患者VSMCsKLF4的表达，是通过上调VSMCs(隐静脉)中miR-/

(KLF4表达93的主要调节因子)表达，提示糖尿病通过限制KLF4诱导可能对AAA和TAA有保护作用。

2.3DM中交感神经系统对AD的影响

化学交感神经切除术后胸主动脉胶原含量明显增加和弹力蛋白组织学改变；在切除双侧交感神经后胸主动脉胶原和弹力蛋白密度明显增加。研究发现TAD患者出现交感神经亢进，交感神经末梢释放去甲肾上腺素(noradrenaline，NE)上调胸主动脉MMP-2表达，MMP-2和MMP-9是重要的金属蛋白酶，并受肾素血管紧张素-醛固酮系统(RAS)和交感肾上腺素能系统(sympatheticadrenergicsystem，SAS)的不同调控。MMP2和MMP9被认为与包括升主动脉夹层(AAD)在内的主动脉疾病的发病密切相关。AngⅡ和NE在诱导模型AD中的不同结果可以归因于它们在调节MMPs方面的差异。AngⅡ通过血管紧张素Ⅱ型1受体(AT1)增强交感神经的兴奋作用，促进肾上腺素表

达。AngⅡ的升高增强交感神经末梢的NA释放，促进MMP-2的表达，MMP-2降解ECM，促进AD进展。ECM是一个由基底膜、胶原蛋白、弹性蛋白和蛋白聚糖组成的动态网络，有助于组织的结构稳定。THEIVACUMAR等研究表明，AAA患者中有DM者的发生率较低，可能提示DM对AAA发展具有保护作用，研究表明DM相关高血糖介导主动脉壁间质胶原蛋白交联从而使胶原网络稳固；这种交联可以抵抗蛋白水解，抑制MMPs的分泌，被认为具有调节动脉瘤

形成的作用，促进动脉粥样硬化斑块破裂的作用。XINGWEI等发现DM可以抑制血浆中MMPs的活性。这些效应可以直接减少主动脉壁的降解，也可以解释在糖尿病中观察到较厚的腹主动脉壁以及糖尿病对AD的潜在保护作用；另一种机制是，高血糖与减少外膜新生血管形成和进入主动脉中膜炎症细胞有关，因此可能通过减少VSCMs死亡和ECM降解来抑制AD的进展。此外，DM患者控制血糖药物可能有防治主动脉疾病的作用。在正常血糖小鼠中使用弹性蛋白酶诱导的AAA模型的研究表明，二甲双胍具有保护作用，保护VSMCs和主动脉内侧弹性蛋白酶，减少炎症细胞浸润。HU等发现主动脉夹层中胶原合成增加，弹力蛋白碎裂和炎症浸润，这与AD的特征相一致，暴露于糖化和交联的胶原蛋白网限制内膜的慢性炎症，并保护媒介免受基质降解的影响。有趣的是，对2型糖尿病患者的非动脉粥样硬化性动脉(不含外膜)进行的蛋白质组分析显示，基底膜和ECM成分数量增加。除了纤维蛋白外，ECM的基础由糖胺聚糖(glycosaminoglycans，GAG)组成，这是一种以蛋白聚糖形式与ECM蛋白共价连接的复杂多糖。GAG包括软骨素硫酸盐/皮肤素硫酸盐、肝素硫酸盐、角蛋白硫酸盐和透明质酸。Biglycan是硫酸软骨素/皮肤硫酸软骨素的一种，在正常人主动脉中含量丰富，在腹主动脉瘤组织中表达减少。此外，Biglycan基因缺陷导致严重的TAA和夹层的x连锁综合征形式。研究实验缺陷是将链霉素(STZ)腹腔注射作为一种可靠的诱发糖尿病

的方法，但STZ诱导的1型糖尿病与临床较常见的2型糖尿病有一定的区别。采用NE或其他升高血糖药物的对照组和胰岛素干预组将使结论更可靠。

2.4高血压与动脉夹层

AD的发生与血压关系密切，国人超过80%的AD患者有高血压病史。目前，高血压与AD相关的机制主要有以下几个方面：①主动脉壁ECM中弹力纤维和胶原纤维在长期高血压所致血流动力学的改变情况下，形态和比例发生改变，血管壁的应力增加，僵硬度增加；②VSCMs可通过自身重建来适应血压的变化，表现为SMC的增生或者增殖；③外界因素通过改变主动脉ECM中胶原蛋白和弹力蛋白的结构、功能最终导致AD的形成。在主动脉重塑过程中如MMP-9基因的含量或活性上的改变发挥着重要作用。胸主动脉瘤/夹层(thoracicaorticaneurysm/dissection，TAAD)病理上与主动脉中层变性有关，其特征是平滑肌细胞(smoothmusclecell，SMC)丢失、炎症、断裂和弹性纤维耗竭。SMC除了具有收缩功能外，还能持续合成和降解ECM，维持其体内平衡。血管壁SMCs感知血流动力学压力，使细胞骨架和ECM发生重构。内质网(endoplasmicreticulum，ER)应激在血管病理重构中发挥重要作用。ER应激是由未折叠蛋白反应(UPR)触发的信号介导。三个上游信号通路组成ER特有的UPR包括IRE1α-XBP1、ATF6和PERK-eIF2-ATF4通路,但所有这三个可以转录调节C/EBP同源蛋白(C/EBPhomologousprotein，CHOP)。转录因子CHOP(又称GADD和DDIT3)作为UPR中的一个特异调控因子，在延长ER应激时启动细胞凋亡。CHOP也被称为生长阻滞和DNA损伤诱导基因(growtharrest-andDNAdamageinduciblegene，GADD)，通常表达为不可检测的水平，但对各种细胞应激有明显的诱导作用。CHOP一直被认为是内质网应激的促凋亡因子，它能感知多种刺激，包括机械拉伸[40]。更高强度的机械拉伸会导致SMCs的ER应激和炎症，炎症反应反过来作用于ER，从而促进TAAD进展。最近的一项研究表明，切除IL-1β或IL-1受体基因减少炎性细胞因子和SMC丢失以及弹性蛋白降解，和药物抑制IL-1β可减轻TAAD形成和发展。TIEU等表明在注入AgnⅡ的小鼠中，外膜成纤维细胞与白细胞相互作用，促进IL-6的产生，诱导单核细胞的募集和激活，导致单核细胞化学趋化剂MCP-1的分泌和TAAD的形成。QIU等证明大鼠腹部AD形成后血清中MMP-9表达明显增加；机械牵拉诱导表达的MMP-9通过拉伸激活NF-kB通路。CHOP缺乏可以阻止SMC在体内和体外的凋亡以及炎症反应；OYADOMARI等表明ER应激通过CHOP-、JNK和caspase-12依赖性的信号通路和CHOP的过表达启动细胞凋亡；机械拉伸可以诱导CHOP表达，导致SMC凋亡，促进TAAD形成；CHOP通路可能是与TAAD发展相关的潜在治疗靶点。

2.5动脉粥样硬化与主动脉夹层

动脉粥样硬化病理类型中动脉粥样硬化溃疡(atheroscleroticulcer，AU)和壁内血肿(intramuralhematoma，IMH)与AD形成相关；并发症的发生与程度溃疡相关，溃疡累及中膜时IMH和AD形成；一些IMH可逐渐退化甚至消失，部分病例进展成AD或动脉瘤；有些IMH完全吸收后还可再发展为AD。病理性细胞增生、胶原纤维、弹力纤维和蛋白多糖等结缔组织基质大量形成以及细胞内外脂质积聚，动脉壁能量和氧供缺乏时中层细胞出现退行性变，中膜SMC变性、坏死，进而出现纤维化；动脉管壁弹性下降逐渐僵硬进而顺应性下降；由于目前AD尚无有效的预防治疗，阐明主动脉下剥离的病理机制对于开发新的治疗方法具有重要意义。

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展望

高血压伴随的异常氧化应激、内皮细胞功能障碍及细胞凋亡、动脉粥样硬化的类型对AD的进展有不同影响；合并糖尿病与高血压对AD发病机制的影响比较复杂，糖尿病可能对AD发病机制的保护及伴随的血管内皮细胞的损伤作用，明确二者在AD中相互影响的机制；AD发生部位的不同和影响器官的不同，临床表现复杂多变，在诊断时容易漏诊或误诊，详细了解病史、症状特点及演变进展对临床诊断十分必要；未来需不断完善并找到治疗AD的关键突破点，在病理生理上改善AD。

来源：万方数据库