秋风渐紧，小伙伴们是不是一边捧着秋天第n杯奶茶，一边烦恼着如何减重呢？
全世界有近五分之一的人受到肥胖问题的困扰。除了容貌及身材焦虑，肥胖也带来一系列健康威胁，包括糖尿病、脂质代谢异常、非酒精性脂肪肝及高血压等心脏代谢综合征（CMS）[1]。面对这一全球性流行病，科学家们不断探索促进脂肪分解、控制体重的有效方法。
近日，由约翰霍普金斯大学医学院DavidA.Kass教授领衔的研究团队在《临床调查杂志》发表重要研究结果，他们的研究发现：“伟哥”的近亲cGMP磷酸二酯酶PDE-9A选择性抑制剂（PDE9-I）可促进脂肪细胞线粒体代谢及脂肪分解，从而治疗饮食诱导的肥胖及心脏代谢综合征（CMS）[2]。
他们的研究表明：老药PDE9-I在治疗心力衰竭之外，对中心性肥胖及其相关的心脏代谢综合征具有潜在治疗作用。
DavidA.Kass教授团队揭示PDE9-I的减脂作用
由利钠肽（NP）或一氧化氮（NO）激活的cGMP-PKG通路是内源性脂肪分解的重要途径之一。
既往研究表明，激活cGMP-PKG通路可通过上调激素敏感性脂肪酶（HSL）及周脂素（perilipin）表达水平，促进线粒体氧化代谢及胰岛素通路活性，从而抑制饮食诱导的肥胖[3]。据此，促进cGMP合成或抑制cGMP水解，可能是促进脂肪分解进而减重的有效治疗手段。
然而，人工合成的重组利钠肽、（亚）硝酸盐等可溶性cGMP激动剂有着半衰期短、潜在降血压作用等局限性[4]。那么，从抑制cGMP水解的角度入手，能否实现我们的减脂目标呢？
PDE5、PDE9是经典的特异性降解cGMP的磷酸二酯酶。
其中，PDE5抑制剂（PDE5-I）可通过激活NO-cGMP通路扩张血管，而被用于治疗勃起功能障碍、肺动脉高压及心力衰竭等疾病[5]。遗憾的是，在模拟绝经期妇女生理条件的卵巢切除小鼠模型中，科学家们发现PDE5-I的心血管保护作用竟不复存在[6]。
众所周知，中心性肥胖及心脏代谢综合征在绝经后妇女中发生率远远高于绝经前的中青年女性[7]；而PDE5-I的心血管保护作用显然无法覆盖到这一高危人群。
不同于PDE5-I，既往研究证实PDE9-I是通过激活NP-cGMP通路（而非NO-cGMP）发挥心血管保护作用[5]。David团队猜想，不同的治疗机制可能使得PDE9-I对绝经妇女肥胖相关心血管病变有治疗作用。
为探究PDE9-I对肥胖及心脏代谢综合征的治疗作用，DavidA.Kass教授团队首先建立了合并心血管病变的饮食诱导肥胖模型（DIO/mTAC）。对雄性、雌性及手术切除卵巢（OVX）的雌性实验小鼠分别进行连续6个月高脂饮食（HFD）喂养。
其中一组小鼠在高脂饮食的后两个月被实施了主动脉夹闭（mTAC）手术，以造成轻度心脏压力负荷，作为合并有心脏代谢综合征的肥胖模型；另外一组则仅作高脂饮食处理诱导肥胖模型。
合并心血管病变的饮食诱导肥胖模型
随后，研究人员观察口服PDE9-I对上述两种模型小鼠的治疗作用。
他们发现，PDE9-I不仅可以明显减轻肥胖小鼠的体重及内脏脂肪含量，并且显著改善高血糖、高血脂、脂肪肝等代谢综合征的表现。
基于既往研究报道的PDE9-I心血管保护作用[5]，David团队进一步探究PDF9-I能否改善合并有心脏代谢综合征的肥胖小鼠心脏结构及功能异常。
结果发现，PDE9-I不仅显著改善DIO/mTAC小鼠左心室射血分数、等容迟豫时间（IVRT）等心功能指标，并且下调一系列促进心肌肥大及纤维化的基因表达，有效控制了心肌肥大进展。
值得注意的是，PDE9-I的减脂及心脏保护用在雄性及手术切除卵巢（OVX）的雌性小鼠中较为一致，但对肥胖的雌性小鼠则无显著疗效。
PDE9-I改善心功能异常并抑制心肌肥大
那么，PDE9-I是如何发挥减脂减重、保护心脏的治疗作用的呢？
David团队通过转录组测序发现，PDE9-I治疗组相比于对照组小鼠心肌细胞高表达转录因子PPARα。不仅如此，PPARα调控的多个下游脂肪酸氧化（FAO）基因表达水平在接受PDE9-I治疗后也明显上调。
考虑到脂肪酸氧化是脂肪分解的重要途径之一[1]。David团队想知道PDE9-I上调PPARα下游脂肪酸氧化相关基因表达，是否促进了脂肪分解。
David团队在心肌细胞体外培养体系中，加入脂肪酸模拟高脂饮食对心肌细胞的*性作用。他们发现，PDE9-I处理的心肌细胞中脂滴沉积明显减少，并伴随线粒体数目增多、脂肪分解产物甘油水平上升。这些实验结果说明，PDE9-I可能通过促进线粒体脂肪酸氧化，减轻高脂对心肌细胞的*性作用。
PDE9-I促进心肌细胞分解脂肪
随后，David团队发现，利用PPARα小分子抑制剂（GW）抑制PPARα活性，将阻断PDE9-I对肥胖小鼠的减脂作用。这一结果再次确证了激活PPARα，是PDE9-I促进脂肪分解的核心机制。
但还有一个没解决的问题是，为什么PDE9-I在高脂喂养的雌性小鼠中并没有明显的减脂疗效呢？
既往研究也有类似的发现，即内源性雌激素会抑制PPARα活性并降低其下游脂肪酸氧化相关基因表达水平，但其中机制如何仍未阐明[8]。
David团队发现：在高脂喂养的雌性小鼠中，虽然PDE9-I处理依然上调PPARα的表达水平，但其下游调控的脂肪酸氧化相关基因表达却无明显变化。
他们猜想，这可能是雌激素受体（ER）通路阻碍了转录因子PPARα与其下游调控基因的结合作用。
为了证实这一猜想，David团队通过染色质免疫沉淀-测序（ChIP-seq）实验发现：在仅加入PPARα激动剂的条件下，约有个DNA结合位点受到转录因子PPARα的调控作用；而在同时激活了雌激素受体ERα条件下，这一数字几乎减半；在共激活雌激素受体ERβ时，上述DNA结合位点中仅余1/3左右仍受到PPARα调控作用。
不仅如此，KEGG基因富集分析显示：激活雌激素受体所抑制的PPARα靶基因大多数与细胞代谢相关，尤其是脂肪酸氧化代谢。这说明雌激素受体通路确实抑制了转录因子PPARα对脂肪酸氧化相关基因的调控作用；也进一步解释了为什么PDE9-I并不能有效促进肥胖雌性小鼠的脂肪分解及氧化代谢。
在肥胖雌性小鼠中，PDE9-I对PPARα脂肪酸氧化基因表达并无明显调节作用
总的来说，DavidA.Kass教授团队的研究阐明了PDE9-I这一血管扩张药可通过激活转录因子PPARα促进脂肪氧化代谢，进而治疗肥胖相关的心脏代谢综合征。
值得注意的是，PDE9-I对未绝经中青年女性的减脂作用可能并不理想。究其原因David团队指出，雌激素受体通路抑制了PPARα对脂肪酸氧化相关基因的调控作用，以至造成了PDE9-I减脂作用的性别差异（猪猪girl暴风哭泣一秒…）。
减脂大业任重道远，期待科学家们研发奶茶小仙女们也能用的减肥新药！
参考文献：
[1]KoliakiC,LiatisS,KokkinosA.Obesityandcardiovasculardisease:revisitinganoldrelationship.Metabolism.;92:98-.doi:10./j.metabol..10.
[2]MishraS,SadagopanN,Dunkerly-EyringB,etal.Inhibitionofphosphodiesterasetype9reducesobesityandcardiometabolicsyndromeinmice[publishedonlineaheadofprint,Oct7].JClinInvest.;e.doi:10./JCI
[3]CollinsS.Aheart-adiposetissueconnectionintheregulationofenergymetabolism.NatRevEndocrinol.;10(3):-.doi:10./nrendo..
[4]HoffmannLS,EtzrodtJ,WillkommL,etal.Stimulationofsolubleguanylylcyclaseprotectsagainstobesitybyrecruitingbrownadiposetissue.NatCommun.;6:.PublishedMay26.doi:10./n
