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杨杰孚心肌能量代谢与心力衰竭的研究进展 [复制链接]

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  心脏的泵功能是指心脏通过舒缩活动获得动力,将血液推动至全身各器官、组织,满足细胞的代谢需求。生理情况下,心输出量会随机体的代谢需求而变化。随着人口老龄化及高血压、冠心病等心血管疾病发病率逐年上升,心力衰竭(心衰)的患病人数逐渐增加。心衰的发病机制较为复杂,尽管不同原发心脏疾病导致心衰的病理生理机制不同,但目前认为心肌能量代谢异常以及能量利用障碍是导致心衰的共同通路。


  心衰的治疗已从传统的针对机体血流动力学的“强心、利尿、扩血管”转变为基于神经体液机制的治疗,治疗方案主要包括β受体阻滞剂、肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)抑制剂、醛固酮受体拮抗剂、正性肌力药物、利尿剂和植入性器械治疗等。上述治疗虽有助于稳定心衰,但多数患者病情仍可持续进展。心衰患者体内存在能量代谢异常,当心肌能量缺乏时可导致心室重构,从而导致心脏收缩和/或舒张功能异常。不少研究证实改善心肌能量代谢有助于改善心衰患者预后,这为心衰的治疗提供了新思路。本文对心肌能量代谢与心衰关系的研究进展作一综述。

一、生理状态下心肌的能量代谢


  正常状态下心肌代谢所需的三磷酸腺苷(ATP)来自于多种物质的代谢,如脂类、乳酸、酮体、氨基酸及葡萄糖等。脂肪酸β氧化(fattyacidoxidation,FAO)和葡萄糖有氧氧化是正常心肌代谢能量的主要来源,其中60%~90%来自FAO,而剩余10%~40%的能量供应来源于葡萄糖、乳糖氧化,极少量来自氨基酸和酮体等物质代谢。在产生同等ATP的情况下,脂肪酸(fattyacid,FA)比其他大多数底物氧耗量更高,其产能效率较低;在相同氧耗量的情况下,葡萄糖产生的ATP比FAO多,而葡萄糖酵解产生的ATP仅占总产能的5%。


  1.FA代谢:FA进入细胞质,通过线粒体膜运输、进入线粒体内氧化。其中为心肌供能的FA主要来源于游离脂肪酸(FFA)和三酰基甘油(TAG)释放。他们通过被动扩散或载体介导进入细胞。参与FA代谢摄取的载体结构主要包括脂肪酸转位酶(FAT/CD36)、脂肪酸结合蛋白的质膜异构体(FABPpm)和脂肪酸转运蛋白(FATP1/6)。目前认为FAT/CD36是影响心肌细胞FA摄取的主要因素,心肌细胞中50%~60%的FA通过FAT/CD36进行运输。


  2.葡萄糖代谢:心肌活动使用的葡萄糖部分是外源性摄取的葡萄糖,剩余来自于自身糖原储备。心肌细胞葡萄糖摄取的调节主要通过葡萄糖转运体(GLUT)1和4的膜转位实现,随后经己糖激酶磷酸化,转变为6-磷酸葡萄糖(G6P)。成年人的心肌细胞主要表达GLUT4和己糖激酶Ⅱ,而在未成熟的胎心中主要表达GLUT1和己糖激酶Ⅰ。此外葡萄糖还可参与磷酸戊糖途径,该途径可促进活性氧的产生,改变心肌能量代谢。


  3.FA与葡萄糖代谢的相互作用:FA和葡萄糖作为心肌代谢的两种主要能量底物,二者可以相互调节保持相对稳态,这种现象被称为葡萄糖-脂肪酸循环(Randle循环)。Randle循环是由Randle等提出的一种能量循环假设——FA氧化增加可以抑制葡萄糖氧化,而葡萄糖氧化增加也可以抑制FA氧化,二者存在代谢竞争,而竞争的交叉点是乙酰辅酶A(acetyl-CoA)。目前认为该循环可能与两种途径相关,即丙酮酸脱氢酶(pyruvatedehydrogenase,PDH)途径和乙酰辅酶A羧化酶(acetyl-CoAcarboxylase,ACC)途径。


  4.心衰时心肌能量代谢的变化:正常心肌的能量代谢较为灵活,可根据能量负荷、代谢底物供应和机体营养状态等调整不同底物代谢的比例,从而使FAO、葡萄糖有氧氧化和糖酵解处于动态平衡状态,以有效维持心肌细胞能量供给。而心衰时,该动态平衡状态被破坏。FAO比例增加可抑制葡萄糖有氧氧化,而糖酵解比例增加则可同时抑制FAO和葡萄糖有氧氧化。vanBilsen等认为底物代谢障碍可造成心肌代谢途径紊乱,从而引起心脏结构和功能异常。基于该理论vanBilsen等在年提出了“能量代谢重构”的概念,即衰竭的心脏引起能量代谢途径改变,可导致心脏结构和功能异常。由此可见,能量代谢途径改变在心衰的发生发展过程中具有关键作用。心衰早期和中期心肌能量代谢相对正常,而终末期心肌细胞则由以FA代谢为主转化为以葡萄糖代谢供能为主。


  当心衰或出现心肌缺血性损伤时,交感神经兴奋、RAAS激活导致儿茶酚胺类、肾素等激素水平升高,造成血液内游离FA增多,心肌FA供能比例会增至80%~90%。同时心肌细胞内继发出现葡萄糖氧化失耦联、葡萄糖酵解等过程,导致细胞内出现Na+、H+、Ca2+超载,从而引起并加重细胞酸中*和细胞损害,遂心肌细胞的耗能增加,代谢效率降低、损伤进一步加重。另一方面,心肌重构和纤维化是心衰进展的主要病理特征。一系列复杂的分子机制引起心肌重构,主要表现为心肌质量、心室容量增加和心室形态改变,从而导致单位质量的心肌毛细血管数量减少,氧利用的弥散间距增大,导致并加重心肌缺氧。随之带来心肌能量代谢的变化,即对葡萄糖的利用增加、对FA的利用减少,呈现出“胚胎型代谢模式”的特点。而这种能量代谢紊乱可直接或间接促进心肌重塑,从而加快心衰进程,造成恶性循环,增加心衰患者的住院率及病死率。

二、心衰时底物代谢的特点


  1.FA代谢:心衰早期FA变化不大或略有上升,但在心衰晚期,FA酶参与或表达下调,造成脂肪酸利用率降低。同时不少研究发现,FA摄取减少与高盐饮食所致的心衰以及心房颤动所致的代谢重塑相关。FA摄取和利用紊乱可造成脂质物质在心肌细胞内蓄积,部分脂*性产物(如神经酰胺、二酰基甘油等)可造成心肌细胞内线粒体功能障碍、心肌细胞凋亡,加剧心衰进展。此外,FAO可产生大量活性氧自由基(ROS),其可抑制心肌收缩,导致心磷脂含量减少,从而减少线粒体能量生成、破坏线粒体结构和功能,引起心肌细胞凋亡。通过对心衰豚鼠模型进行分析发现,与FAO和抗氧化酶等相关的线粒体蛋白减少,同时伴有FAO中间代谢物(如酰基辅酶a等)降低。另有一项整合了基因组学、蛋白质组学和代谢组学的研究证实,心衰终末期心室肌细胞中有一种与FAO和丙酮酸代谢相关的酶表达下调,并伴有短链乙酰肉碱减少,尤其在主动脉缩窄和心肌梗死模型组中发现,参与脂质代谢的底物减少,包括部分溶血磷脂、肉碱类物质等。同时,由于心衰患者心肌细胞内线粒体长链FA摄取和氧化功能缺陷,造成外周血中长链肉碱水平升高,其水平与患者预后相关。


  2.葡萄糖代谢:近年来基因转录组学、蛋白质组学和代谢组学被广泛应用于正常人和心衰患者的能量代谢研究。但心衰患者葡萄糖代谢的机制仍存在争议。研究发现在横向主动脉缩窄的心衰小鼠模型中,心肌的葡萄糖摄取明显减少,而在心肌梗死的心衰大鼠模型中,心肌的葡萄糖摄取基本不变。一项以特发性扩张型心肌病患者为研究对象的临床研究结果显示,通过PET-CT扫描技术发现患者心脏FA摄取明显减少,而葡萄糖摄取及总代谢率升高。


  临床上可观察到心衰终末期患者心肌葡萄糖利用率降低。通常认为此时心肌能量代谢的特点为葡萄糖氧化代谢减少导致葡萄糖摄取和糖酵解增加。这可能是因为抑制FAO后,葡萄糖利用途径发生了改变;另外,随着心衰的进展,葡萄糖有氧代谢逐渐减少。心衰终末期或合并2型糖尿病(T2DM)时,患者出现胰岛素抵抗(insulinresistance,IR),可导致葡萄糖利用率进一步降低。


  3.酮体利用:由于IR等因素,心衰患者的葡萄糖和FA利用明显受限,而酮体作为快速代谢的小分子能量底物,可被心肌利用。当心衰进展至终末期,机体内与酮氧化相关的代谢产物、代谢酶的水平均有所上升。有研究证实心衰小鼠中糖及脂类物质的中间代谢产物和关键酶均有不同程度的减少。而酮体代谢途径中的关键酶[如3-羟基丁酸脱氢酶1(BDH1)]则明显增多,同时可伴有酮体代谢产物(如β-羟基丁酸和乙酰乙酸)增多。因此,我们认为在糖、脂类代谢降低时,酮体可作为心衰患者心肌供能的替代底物。另有研究显示进行心脏移植的终末期心衰患者,其心肌可将酮体作为替代的代谢底物,经测定后发现患者外周血的酮体水平(β羟基丁酸和乙酰乙酸)显著高于正常人。

三、代谢组学在心衰中的应用


  代谢组学研究的是各种代谢途径的底物及其产物的小分子代谢物。其主要技术手段包括核磁共振(NMR)、色谱[包括气相色谱(GC)、液相色谱(LC)]、质谱(MS)、毛细管电泳(CE)、红外及紫外光谱及色谱质谱联用等。通过检测一系列样品的NMR图谱,结合模式识别方法,判断生物体的病理生理状态,并有可能找出与之相关的生物标志物,提供相关预警信息。目前针对心衰常用的代谢组学标志物包括内源性小分子、外源性化学物,如尿素、*素、脂肪、糖类、有机酸等,由于这些代谢分子的化学特性、分子浓度差异较大,因此单独应用一种处理技术无法获得特别准确的结构,故需与代谢组学相整合。


  随着临床医学的发展,代谢组学已不再是单独的存在。目前大部分研究者通过整合蛋白组学、基因组学等学科,产生了一系列以心衰患者机体代谢底物水平为研究对象的,全面、系统的组学间整合研究。Murashige等通过同时采集患者桡动脉、冠状窦和股静脉的血液来测量心脏到腿部的循环代谢产物的动静脉梯度,分析并描述了射血分数保留及降低状态下心肌能量代谢的差异。该研究纳入了87例行选择性经皮导管消融,左心室射血分数(LVEF)50%且无心衰病史的房颤患者和23例LVEF降低(40%)的心肌病患者。使用LC-MS法测定了共种已知代谢物,其中种在血浆中能够可靠检测。研究者计算出所有代谢物对心肌耗氧量和ATP产生的贡献,并对心肌需要的血浆氧、心肌耗氧量以及测得的代谢产物在动静脉梯度中约占所测氧气消耗量比值等进行量化。研究发现心衰患者心肌能量代谢与健康人明显不同,心衰患者心肌酮体消耗量几乎增加了3倍、乳酸消耗量增加了1倍,同时心肌氨基酸衍生的净氮释放率,即蛋白水解速率增加了1倍。Cao等


  运用改进的血浆蛋白质组学分析方法,对预后不良(死亡及再住院)和预后良好的心衰患者的血浆样本进行定量分析,发现心衰预后不良的发病机制涉及谷胱甘肽代谢、精氨酸和脯氨酸代谢以及丙酮酸代谢相关的蛋白质簇。其中谷胱甘肽、精氨酸和脯氨酸以及丙酮酸途径被激活,这些途径可能是改善心衰患者预后不良的潜在治疗靶点。脂质是心衰患者心肌短期内代谢的重要物质,Wittenbecher等开展了一项关于脂代谢谱与心衰发生风险的研究,发现磷脂酰胆碱及神经酰胺水平与心衰风险升高相关,并依此建立了脂代谢评分用来预测心衰发病风险。Shah和Hunter通过对比不同类型的心衰患者[包括射血分数降低的心衰(HFrEF)、射血分数保留的心衰(HFpEF)]发现,HFrEF和HFpEF患者外周血中L-C酰基肉*碱代谢水平均升高,其中HFrEF患者升高更为明显。Ture分析了心衰患者氨基酸代谢水平,发现患者体内异亮氨酸、亮氨酸会异常分解并形成酮体,且生酮氨基酸水平与酮体含量具有一定相关性。利用代谢组学相关检测分析心衰患者的代谢特点已逐步成为研究热点。

四、纠正心肌能量代谢异常的方向及相关药物


  1.钠-葡萄糖协同转运蛋白(SGLT)抑制剂:SGLT是一类存在于小肠黏膜和肾脏近曲小管的转运体,肾脏重吸收葡萄糖的过程主要由SGLT介导。其主要生理机制是通过位于细胞两侧及基底部质膜的钠钾泵产生的Na+梯度,使Na+和葡萄糖进入细胞。在目前发现的多种SGLT蛋白中,以SGLT-1、2最为重要。SGLT-1主要存在于小肠,在心脏、支气管和肾脏也有表达,是一种高亲和力、低载量的葡萄糖协同转运体,以2∶1的比例耦联钠-葡萄糖的主动转运;而SGLT-2是一种低亲和力、高载量的钠-葡萄糖转运体,主要位于近曲肾小管的S1和S2段,以1∶1的比例耦联,可介导肾脏近曲小管完成肾小球滤过液中90%葡萄糖的重吸收,剩余的10%由SGLT-1介导。


  SGLT-2抑制剂(SGLT-2i)作为一种新型口服降糖药,具有独特的非胰岛素依赖性的降糖机制,通过抑制SGLT-2减少葡萄糖经近曲小管的重吸收,从而起到降糖、减少胰岛素抵抗、保护胰岛β细胞的作用。目前关于SGLT-2i对心血管病终点事件影响的研究不断进行,基于DAPA-HF研究及EMPEROR-Reduced研究的结果,年欧洲心脏病学会(ESC)的《急慢性心衰诊断和治疗指南》推荐HFrEF患者采用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNI)、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂(MRA)和SGLT-2i的“新四联疗法”。而在改善心肌作用及代谢方面,SGLT-2i可通过多种途径发挥作用。第一,通过增加钠和葡萄糖的排泄,起到渗透性利尿作用,从而减少机体压力及容量负荷,起到优化容量管理、轻度降低血压、减少心肌做功耗能。第二,利尿后机体血液浓缩可促进红细胞压积上升,为心肌细胞提供更多氧分和代谢底物。加之糖排泄后可促进脂肪分解、刺激胰高血糖素产生,这些代谢变化促进了生酮作用,为心肌细胞提供了更多高效率的产能底物,增加线粒体内ATP的生成和储备,改善心肌能量代谢。第三,可使心肌能量代谢底物发生转化,促进脂肪物质分解,升高机体酮体水平,增加ATP在线粒体内的生成和存储。同时也可阻断细胞Na+-H+交换,间接抑制心肌纤维化,起到延缓或改善心室重构的作用。另有研究发现SGLT-2i可使血液中β-羟丁酸水平升高,促使其分解,从而增加组织对其的利用。与FAO相比,β-羟基丁酸氧化产生的ROS较少,可使线粒体内膜电位更加稳定,能更充分地利用能量,从而改善心肌能量代谢。


  2.A型利钠肽(A-typenatriureticpeptide,ANP):ANP是由心房肌细胞合成并释放的一种肽类激素,人体血液循环中的ANP由28个氨基酸残基组成,其受体是细胞膜上的一种鸟苷酸环化酶。ANP可与特异性的利钠肽受体结合,使细胞内环磷酸鸟苷(cGMP)浓度升高,同时可舒张平滑肌。cGMP作为第二信使可使动脉和静脉扩张,从而降低动脉压、右心房压和肺毛细管内楔压,起到降低心脏前后负荷的作用。同时ANP可抑制交感神经及RAAS的过度激活,通过拮抗内皮素、去甲肾上腺素和醛固酮等过度激活产生的心脏*性,延缓心肌重构、改善心功能。


  在改善心肌代谢方面,有研究发现ANP可通过增加脂肪分解和提高胰岛素敏感性促进脂质代谢,同时可抑制瘦素释放。Coué和Moro发现在利钠肽受体-A(NPR-A)的介导下,细胞内cGMP可升高,同时激活蛋白激酶G系统,导致激素敏感的脂肪酶磷酸化,进而激活脂肪酶,使脂肪分解增加。另一方面,NPR-A激活可诱导细胞内基因转录作用,导致细胞能量消耗增加和脂肪细胞褐色样变,通过调节脂肪因子分泌减小IR。Matsumoto等发现心衰患者多是因为ANP-C型受体清除增加,导致ANP利用率降低的,故外源性给予ANP治疗可能使患者获益。


  3.FAO抑制剂:心肌细胞能量代谢过程包括3个环节,即底物利用(心肌细胞从血液中摄取FA、葡萄糖等底物进入代谢过程)、氧化磷酸化(线粒体呼吸链反应产生ATP)和ATP的转移与利用(ATP通过肌酸激酶能量往返机制提供能量)。上述过程中的任一环节发生改变,即可影响心肌能量代谢水平。而代谢底物的改变是心衰时能量代谢紊乱最具代表性的表现,因此通过调节底物构成比,可提高氧的利用效率,从而生成更多能量,改善心肌供能。


  FAO抑制剂是一类优化心肌代谢底物的治疗药物,主要有盐酸曲美他嗪、雷诺嗪及肉碱脂酰转移酶Ⅰ(carnitinepalmitoyltransferaseⅠ,CPT-Ⅰ)等。盐酸曲美他嗪可通过抑制FAO裂解过程中的3-酮脂酰辅酶A硫解酶活性,减少脂肪酸吸收和氧化,增加细胞内葡萄糖的有氧氧化,进而提高心衰患者心肌能量代谢的效率;此外该过程还能抑制葡萄糖过度酵解,从而降低细胞质中H+和乳酸水平。另有研究发现曲美他嗪可通过增强PDH活性促进葡萄糖有氧氧化,改善心肌细胞能量代谢。而雷诺嗪的结构和功能与曲美他嗪相似,可通过阻断FAO促进葡萄糖有氧氧化,间接提高PDH复合物的活性,使ATP生成增加。研究显示雷诺嗪可改善HFpEF患者的左心室舒张期功能障碍,降低左心室舒张末压,改善血流动力学状态及心功能。


  CPT-Ⅰ是细胞内脂肪酸摄取的重要调节因子,CPT-Ⅰ抑制剂可降低心肌细胞内FAO的比例,从而改善心功能。目前CPT-Ⅰ抑制剂主要包括乙莫克舍和哌克昔林。此类药物可降低FAO途径中反应限速酶的活性,从而减少心肌细胞对FA的摄取,通过Randle循环促进葡萄糖氧化,改善心肌代谢及心衰症状。但由于乙莫克舍可造成严重的不良事件(肝功能损伤),目前禁止用于心衰治疗。而哌克昔林能否改善心衰患者心功能亦有争议。


  4.过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)激动剂:PPAR是一类配体激活型受体,目前共发现3种亚型,即PPARα、PPARβ和PPARγ,其主要控制细胞内的多个物质代谢过程。PPARα在肝脏、骨骼肌、肾脏、心脏和血管壁中高表达,而在脂肪和软骨组织中表达较少;PPARβ则在体内广泛表达,在脑、胃、结肠等表达水平较高;PPARγ作为重要的细胞分化转录因子,在脂肪组织、血管平滑肌组织及心肌组织中均有表达。


  非诺贝特作为PPARα激动剂,可通过降低血脂及增加心脏外组织细胞的FAO作用,减少心肌脂肪酸供应;同时研究发现非诺贝特可激活PPARα对心肌细胞肥大有负调控作用,从而保护心肌、改善心肌能量代谢。PPARγ激动剂,如罗格列酮、吡格列酮等作为噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂,可通过增加组织对胰岛素的敏感性、提升葡萄糖的利用率而发挥降糖作用。同时,其还可通过降低血液中游离FA浓度改善心肌能量代谢。


  5.其他药物:辅酶Q10是电子传递的载体,在线粒体氧化磷酸化中参与ATP的合成,并可改善心肌收缩功能。有研究发现心衰患者外周血中辅酶Q10含量降低,且与心功能分级相关,而口服补充辅酶Q10可延缓心衰进展。Q-SYMBIO试验是一项纳入了中重度慢性心衰患者的随机双盲对照试验,结果显示与安慰剂组比较,辅酶Q10治疗组患者2年后全因死亡率及心衰住院率均有所降低。磷酸肌酸是存在于肌肉或其他兴奋性组织(如神经)中的一种高能磷酸化合物,是高能磷酸基的暂时贮存形式。在心肌细胞内其也是主要的储能形式,可为心肌各位点提供能量。研究显示磷酸肌酸可以提高心肌高能磷酸化合物的水平,从而稳定心肌细胞磷脂膜,抵抗ROS的损害,维持能量代谢水平,从而保护心肌细胞,改善心肌运动功能。


  SS-31肽是一类作用于线粒体的靶向抗氧化剂,其主要作用机制为清除线粒体内过多的ROS,并抑制ROS的生成,稳定线粒体膜电位,减少氧化应激诱导的细胞坏死及凋亡。此外,PDH激酶抑制剂二氯乙酸可通过抑制PDH激酶增加PDH的活性,并促进葡萄糖酵解,使细胞内ATP生成增加,发挥改善能量代谢的作用。但上述两种药物尚缺乏有力的循证医学证据。


  综上所述,改善心肌能量代谢为预防和治疗心衰带来了新思路。随着心衰领域研究的不断进展和相关代谢治疗药物的研发,心衰的治疗变得更多元化、个体化,同时也为改善心衰患者的预后带来了新希望。目前,人们对心衰能量代谢的机制认识还不够深入,需进一步探索。

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