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梁岩教授如何使用新型口服抗凝药 [复制链接]

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9月18日至20日,年中国高血压年会暨第17届国际高血压及相关疾病学术研讨会在北京国际会议中心顺利召开。会上,来自国家心血管病中心、中国医院的梁岩教授做了题为“如何使用新型口服抗凝药”的精彩报告,医脉通对梁教授的报告进行了整理,与大家分享。

年EHRA指南背景及目的

年EHRA颁布非瓣膜性房颤患者使用新型口服抗凝药(NOAC)指南时,已有研究发现NOAC可作为VKA代替药物用于非瓣膜性房颤患者的血栓栓塞预防。各生产企业对自己的产品进行的产品介绍、患者卡片及信息广告等存在很多不同之处,这造成了NOAC应用的混乱。作为研究和产品介绍的补充,年EHRA指南致力于制定统一的使用方法以指导医生合理使用NOAC,并对15种临床情况提出了可行性建议,该指南内容分为3部分,包括治疗前特殊评估、治疗中注意事项及特殊情况的处理。

年8月,NOAC应用指南进行了更新,主要是对非瓣膜性房颤患者使用NOAC时的适应症/禁忌症进行了更新。新指南明确提出,所有机械瓣均不适用于NOAC,中重度二尖瓣狭窄(以风湿性心脏病为主)也不建议使用NOAC,而应选择华法林;轻中度瓣膜疾病可用NOAC,严重主动脉瓣狭窄也可用NOAC,但资料有限,而国外多数主动脉瓣疾病是通过干预进行治疗,而非单纯药物治疗;生物瓣可用NOAC,但手术前三个月不建议使用;二尖瓣成形及修复在术后3~6个月不建议使用NOAC,其后可以使用;经皮主动脉瓣扩张或植入也可使用NOAC,但缺乏前瞻性资料,而且术后可能需要单联或双联抗血小板药合用,因此需注意出血风险;肥厚性心肌病可使用NOAC,但同样缺乏前瞻性资料。与以往指南相比,新指南有更多的数据支持,因此推荐内容也更加简洁且容易操作,而且对NOAC适应症级禁忌症的规定更加明确,有重要的临床意义。

在对患者使用NOAC之前,首先要对其进行获益/风险评估,根据患者指征选择合适的抗凝药物,同时考虑合用PPI并监测基线血红蛋白及肝肾功能,此外还应加强对患者的教育,建立患者卡片,强调依从性的重要。医生还应根据患者肾功能制定随访方案,临床常规随访项目包括依从性、血栓栓塞征象、合并用药、不良反应、出血事件、血红蛋白及肝肾功能,患者出现临床状况时需随时进行随访。患者随访卡内容包括年龄、性别和用药情况,以及计划随访时间,医院还设置了抗凝门诊。

如何监测NOAC的抗凝作用

NOAC一般无需常规监测凝血指标,也不应根据凝血化验指标进行剂量或服药间隔的调整。患者出现以下情况时需要凝血指标化验,例如出血事件、血栓事件或需进行紧急手术,还有严重肝肾功能不全、潜在药物相互作用及怀孕药物过量等情况。NOAC达峰时间很短,解释凝血指标时必须要了解取血与服药的时间间隔;峰值多在服药后3小时左右,6小时后的结果可能会有很大差别,同时医生也应更具不同肾功能对药物半衰期的影响进行判断,一般服药后至少24小时以上采血才能准确评估患者真实凝血功能。

常规凝血指标对指导沙班类药物使用没有意义,目前仅有达比加群可用激活的部分凝血活酶时间(aPTT)方法,指南给出谷值mg:40.3~76.4s,mg:37.5~60.9s,当测量值>2倍上限值时提示出血风险增加。此外稀释的凝血酶时间(dTT)及蝰蛇*凝血时间(ECT)也可预测达比加群的出血风险。

药物相互作用及抗凝药转换原则

NOAC均不得与酮康唑类抗真菌药合用,达比加群和阿哌沙班不得与利福平、卡马西平、苯妥英钠及苯巴比妥合用,达比加群不得与决奈达隆合用,利伐沙班不得与HIV蛋白酶抑制剂合用(如利托那韦),达比加群与维拉帕米联用时应减量。

指南还就如何进行药物转换给出了具体原则,即在保持抗凝作用最大化的同时最大限度减少出血风险。华法林转为NOAC时需在INR<2.0时起始NOAC;2.0<INR<2.5时,可在当时或第二天起始NOAC;INR≥2.5时,应预计INR<2.5所需时间,监测INR值。由注射用抗凝药转换时,普通肝素停药后(半衰期+2h)立即起始NOAC,低分子肝素在下次需注射时起始;阿司匹林或氯吡格雷停药后立即起始NOAC。由NOAC向华法林转换时,建议两者(依度沙班减半量)合用,直至INR达标;需注意的是,首次合用需要3~5天监测一次INR,若INR<2,1~3天后复查;若INR>2时停用NOAC;停用NOAC1天后监测INR值以确保抗凝效果;停药后1个月内密切监测INR(至少3次2~3之间)。NOAC向注射抗凝药转换时,下次服用NOAC时起始注射抗凝药即可。NOAC与NOAC之间转化时,下次服用NOAC时起始其他NOAC,注意药物浓度可能增加的情况(肾功能不全)。

由于NOAC半衰期较短,所以患者用药依从性对药效的影响很大。该指南提出了8条保证依从性的建议,如一日一次比一日两次依从性更好,加强对患者及家属教育,制定严密随访计划,采取辅助措施、短信提醒等等。

研究证实,慢性肾病对血栓栓塞风险或是出血风险都是独立的预测因子,低剂量利伐沙班在慢性肾功能不全4期仍有效,但全部NOAC均不应该用于透析患者。达比加群在CrCl<30ml/min患者中不可使用,其他沙班类在CrCl<15ml/min患者中不可使用,其他情况考虑减量应用。

NOAC半衰期较短,因此出血时停药是最好的处理方法。轻度出血可停药一次或两次,中重度出血需采取相应支持措施,如机械压迫、手术止血、补液或输血;达比加群使用者出血时可选择利尿或透析方法;发生致命性出血时还可选择凝血酶原复合物浓缩物(25U/kg)、活化凝血酶原复合物(50IE/kg)及重组活化VII因子(90ug/kg)作为拮抗剂。

房颤患者使用NOAC时再血管化或ACS急性处理

新指南对这一流程的推荐比年指南更为简洁,指南建议择期PCI患者停用NOAC24小时;再血管化时考虑有无替代方式,如搭桥或单纯球囊扩张;需进行PCI治疗者围术期考虑比伐卢定或普通肝素抗凝,不建议使用IIb/IIIa受体拮抗剂;建议选择新型药物涂层支架;建议合并ACS患者就诊时立即停用NOAC,而给予阿司匹林负荷剂量(或mg),同时加用P2Y12受体拮抗剂,并根据出血风险调整剂量;STEMI患者首选初始PCI治疗,此时建议选桡动脉途径并选用新一代药物涂层支架,并根据NOAC停用时间决定术中抗凝治疗,尽量避免使用IIb/IIIa受体拮抗剂;不建议STEMI患者在体内仍存有NOAC抗凝效果时接受溶栓治疗;NSTEMI患者需紧急介入治疗时,建议延迟到停用NOAC12小时,谨慎进行或避免术中抗凝治疗,指南对非常紧急介入治疗情况并无推荐;患者PCI术后同时进行抗凝与抗血小板治疗时,应选择低剂量NOAC,建议使用PPI。

对再血管化后的长期处理,指南也给出了明确建议。对选用新型药物涂层支架的择期PCI患者,三联治疗应至少维持1个月时间;1~12个月期间选择1种抗血小板+1种NOAC(也可根据患者情况适当调整治疗时程),1年后可单用NOAC。建议ACS患者三联治疗维持6个月,6~12个月为双联治疗,其后单用NOAC。

房颤患者应用NOAC的复律过程

若患者服用NOAC3周以上且依从性较好,可直接复律;依从性较差者需通过食管超声进行评价。若患者之前未服用过NOAC,房颤持续48小时内可以服用NOAC,但无证据证实能起到与低分子肝素相同的作用;房颤超过48小时,需早期复律者应服用NOAC4小时以上,并进行食管超声评价有无血栓,有血栓者延迟复律;可延时复律者需用NOAC3周;建议复律后抗凝4周,根据CHA2DS2VASc评分决定是否需要长期抗凝。

房颤合并卒中如何处理:急性期

卒中/TIA或脑出血后起始抗凝治疗的流程

患者发生卒中后,首先应通过CT判断是缺血性或是出血性;对于缺血性卒中患者,TIA可在1天后起始,轻度缺血性卒中(NIHSS<8)3天后起始,中重度卒中(NIHSS8~16)需评价有无转化性出血,无转化性出血时,中度患者6天后起始治疗,重度患者12天后起始治疗。出血性卒中患者需评价出血风险是否可逆,可逆时考虑4~8周后起始治疗,不可逆时不主张再进行抗凝治疗,建议采用左房封堵预防血栓栓塞。

目前已有两种NOAC在国内上市,因此医生需提高对NOAC的管理意识,加强对上市后疗效和安全性的观察,同时增强NOAC的使用,取得在我国患者的应用数据,提出具有中国特色的患者管理和监测模式,以提高疗效,控制风险。

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