Marfansyndrome
马凡综合征（Marfansyndrome，MFS）是一种多系统结缔组织疾病，由纤维蛋白－1基因（FBN1）突变和遗传引起的以常染色体显性方式遗传的疾病。
疾病累及范围广并伴有心血管异常，最常见的心血管异常是主动脉根部扩张，见于81.19％的患者，成人和儿童的主动脉根扩张率相似[1]。主动脉根部动脉瘤或夹层，是导致MFS患者死亡的主要原因。主动脉根部夹层发病率约为9.7％，其中近61％为男性患者，不同研究中，发病率不同，其中在60岁时96％的患者有主动脉根部扩张[2]。
目前尚无治疗MFS的特效药物，虽然手术更换扩张的主动脉仍然是最有效的干预措施，但减少主动脉根部扩张的药物治疗有助于改善患者生活质量及预后。抑制主动脉扩张是药物治疗的主要靶点，目前临床主要治疗药物为β受体阻滞剂、血管紧张素受体阻滞剂（angiotensinreceptorblockers，ARB）。β受体阻滞剂曾被认为是治疗的金标准，最有可能通过降低主动脉壁压力来达到这一效果。ARBs也被证实能减缓主动脉扩张进程，但多项研究结果显示出β受体阻滞剂、ARB、甚至两者联合运用在防止主动脉根部扩张上相互矛盾的结果，因此，寻找新型更为有效的药物实属必要。其他药物如血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensinconvertingenzymeinhibitors，ACEI）、钙通道阻滞剂（Calciumchannelblockers，CCB）、沙库巴曲缬沙坦、白藜芦醇（resveratrol，RES）、多西环素、肼苯哒嗪、雷马替尼、Enzastaurin也有相关的研究，下文将一一阐述。
一、β受体阻滞剂
一
β受体阻滞剂治疗有效的依据来源于早期的动物模型。喂食b－氨基丙腈的火鸡容易发生主动脉自发破裂，当添加普萘洛尔到火鸡饲料中时，主动脉破裂的发生率明显降低[3]。此后ShoresJ等人[4]发表将β受体阻滞剂应用于临床MFS患者的研究结果，他们对70例马尔凡综合征患者进行长达10.7年的随访后发现，32例接受普萘洛尔治疗的患者中，主动脉根部生长率和主动脉事件率均明显低于安慰剂组。根据这项试验的结果，β受体阻滞剂很快成为MFS治疗的主要药物，成为ACC/AHA诊断和管理胸主动脉疾病指南中的首选药物。但此项研究仍存在不足之处，其为非随机对照、样本含量较小的低质量研究，事实上无法得出临床实践的明确结论。因此年ESC主动脉疾病诊断和治疗指南提到对于MFS患者预防性使用β受体阻滞剂、ARB、ACEI等药物，并没有表明具体的推荐药物。后期与β受体阻滞剂相关的研究多见于阿替洛尔与氯沙坦之间的疗效对比。美国小儿心脏网络试验[5]登记了从年1月至年2月21个临床中心的名参与者，但这项涉及儿童和年轻成年人的马凡综合征和主动脉根扩张的试验最终没有显示氯沙坦比阿替洛尔的预期优势，阿替洛尔组与氯沙坦组3年期主动脉根部z评分变化率无明显差异。年西班牙对例MFS患者进行的一项较小的随机双盲临床研究[6]发现阿替洛尔与氯沙坦在抑制主动脉扩张上没有区别。随后名患者继续接受最初的治疗方案，接受平均持续时间为6.7年的随访，结果发现两治疗组之间的主动脉扩张率或临床事件的存在依然没有差异[7]。FortezaA[8]的研究由来自2个临床中心的名参与者组成，阿替洛尔（N=70）与氯沙坦（N=70）两组主动脉根部直径均明显增大，氯沙坦与阿替洛尔在马凡综合征患者主动脉根部及升主动脉内径进展上无明显差异。KangYN等[9]的Meta分析发现单独使用β受体阻滞剂治疗和单独使用ARB（氯沙坦）的MFS患者在抑制主动脉生长、心血管事件、主动脉手术方面没有显著差异。
MFS发病率较低，病例招募困难，目前仍需要高质量的随机试验来评估β受体阻滞剂治疗马凡综合征患者的长期疗效，记录所有临床相关的终点和不良事件，以评估治疗的益处和危害。目前的研究认为β受体阻滞剂只是在一定程度上减缓MFS患者主动脉瘤扩张速度，并不能完全抑制扩张进程，还没有研究表明β受体阻滞剂可以完全避免主动脉夹层或预防性手术。
二、血管紧张素受体阻断剂
二
在MFS患者中，FBN1基因突变导致纤维蛋白原－1缺乏，从而激活转化生长因子－β（TGF－β）信号通路，改变胶原蛋白合成，使心脏和血管壁结缔组织中的弹性纤维断裂，这种重塑增加了主动脉僵硬度，降低了血管反应性，导致主动脉扩张，ARBs显示能够减少TGF－b信号通路的能力以减缓主动脉扩张进程，产生对主动脉根部生长和改变具有类似的保护作用，以及减少其他心血管疾病进展[10]。目前临床实验中使用的主要药物是氯沙坦和厄贝沙坦。
氯沙坦
氯沙坦在MFS小鼠模型上表现出较好的抑制主动脉扩张作用，目前许多临床试验评估了氯沙坦在抑制MFS患者主动脉根部扩张的效果，但结果存在不一致的现象[11－12]。ElbadawiA等[13]进行了一项Meta分析结果显示氯沙坦在延缓MFS患者主动脉根扩张方面具有潜在的益处，但对升主动脉扩张的进展没有显著影响，对主动脉手术、夹层或死亡率的综合结果也没有影响。氯沙坦治疗MFS患者主动脉扩张的结果不理想，可能与下面因素有关：氯沙坦的生物利用度低（33％）和半衰期短（2小时）可能提供的保护不足[14]。FrankenR等[15]发现氯沙坦抑制主动脉扩张率上，对单倍体FBN1突变似乎更有效，显性负突变（dominantnegativemutation）MFS患者效果较差，因此对显性负相FBN1突变的MFS患者需要考虑额外的治疗策略。此外，研究也显示遗传异质性也可以影响药物作用发挥[16]。因此，进一步的临床试验探讨氯沙坦的最佳剂量、氯沙坦对MFS患者主动脉根扩张和临床终点的实际影响仍然是有必要的。
厄贝沙坦
与氯沙坦相比厄贝沙坦具有较高的生物利用度（高达80％）和较长的半衰期（长达15小时）的优势，可能会有更好的结果，但相关的研究相对较少。MullenM等进行的AIMS研究[17]将名患者随机分为厄贝沙坦组（n=）和安慰剂组（n=88），所有参与者进行了长达5年的随访。结果发现厄贝沙坦组主动脉根扩张平均速率为0.53mm/年（95％置信区间0.39至0.67），与安慰剂组每年0.74mm（95％置信区间0.60至0.89）相比，每年相差–0.22mm（－0.41至－0.02，p=0.）。厄贝沙坦组主动脉Z评分变化率也明显降低。在严重不良事件发生率上与对照组无统计学差异性。这让研究者看到厄贝沙坦治疗的光明前景。但这项研究仍有不足之处：1、由于患者偏少，入组病例没有达到预期数量的一半；2、由于主动脉夹层和死亡发生率偏低，只能间接依赖于主动脉根部扩张情况反映患者病情；3、患者年龄跨度较大，平均年龄偏低（中位年龄为18岁），部分患者无法区分主动脉自身发育过程的影响；4、研究中有名（56％）患者服用β受体阻滞剂，但由于失访率较高（厄贝沙坦组24％，安慰剂组15％），没有足够的数据进行有统计学意义的亚组分析。因此，厄贝沙坦治疗MFS的疗效及安全性还有待于更多、更大规模的临床研究。
三、β受体阻滞剂联合ARB
三
在抑制主动脉扩张方面，β受体阻滞剂联合ARB治疗是否优于单药β受体阻滞剂或者ARBs仍存在争议。目前的多个研究得出的结论并不一致。LacroRV和PeesC等的研究表明[18－19]，在儿童和成人MFS患者中，氯沙坦联合β受体阻滞剂预防主动脉根部扩大的作用上优于接受单纯使用β受体阻滞剂治疗。KangYN等[9]对包括8项试验，涉及名患者的Meta分析中发现ARB联合β受体阻滞剂疗法比单纯β受体阻滞剂疗法具有延缓主动脉根部变化和直径增大，减少主动脉夹层和心源性死亡的趋势，但结果未达到统计学意义。MalikAH等[20]针对包括10项RCT研究，例患者的Meta分析发现：β受体阻滞剂联合ARB治疗在主动脉根部扩张率上明显优于单药β受体阻滞剂治疗。但也有研究发现β受体阻滞剂联合运用ARB治疗MFS没有区别。年法国MarfanSartan研究[12]将名已经接受标准疗法（86％患者在基线时接受β阻滞剂）的患者随机分为氯沙坦或安慰剂组，研究发现β受体阻滞剂联合运用ARB对限制主动脉扩张的作用与单纯使用β受体阻滞剂无统计学差异。因此ARB联合β受体阻滞剂是否优于单独使用β受体阻滞剂或单独使用ARB，目前仍存在争议。今后仍需要更大规模的、更强有力的临床研究证据加以证实。
四、血管紧张素转换酶抑制剂
四
血管紧张素转换酶抑制剂应用于MFS患者的研究相对较少。WilliamsA等[21]在一项随机、双盲交叉试验中，对14例马凡综合征患者分别使用培哚普利、阿替洛尔和维拉帕米进行了4周的随访。结果发现所有3种药物都降低了收缩压，但随访期结束时未见培哚普利有延缓主动脉弓扩张的表现，只有阿替洛尔能延缓主动脉弓和腹主动脉扩张。因此血管紧张素转换酶抑制剂对MFS综合征患者主动脉瘤扩张的抑制效果、作用机制如何目前仍不清楚。
五、钙通道阻滞剂
五
在MFS患者中，由于基因突变，TGF－β信号更为活跃，阻断TGF－β信号途径的药物可以减轻这种疾病的症状，但并非所有MFS患者都能耐受这些药物，尤其是钙通道阻滞剂。DoyleJJ等[22]在小鼠模型上发现，钙通道阻滞剂提高了两种受TGF－β信号调节的信号分子的活性，使用钙通道阻滞剂治疗的Marfan小鼠表现出更快的动脉瘤扩张、破裂和过早死亡。
氨氯地平
氨氯地平治疗的野生型小鼠和MFS小鼠，两组小鼠的升主动脉明显扩张，且升主动脉扩张的程度大于主动脉根部生长速度数倍，其中氨氯地平治疗的MFS小鼠显得特别敏感，超过40％的马凡小鼠因主动脉破裂继发死亡，血胸或心包积血。组织分析发现，氨氯地平对野生型小鼠的主动脉结构无影响，但在MFS小鼠中使得氨氯地平治疗后主动脉壁增厚、弹性纤维断裂、弹性蛋白含量降低和胶原沉积增加。
维拉帕米
维拉帕米治疗的野生型小鼠和MFS小鼠在主动脉根部和升主动脉均表现出明显的扩大，但在MFS小鼠上表现得更为严重。同样，组织学分析发现维拉帕米对野生型小鼠的主动脉结构无影响。提示CCB类药物与小鼠基因型之间可能存在特定的相互作用。在MFS患者中不建议使用钙通道阻滞剂。
六、沙库巴曲缬沙坦
六
近年来，血管紧张素受体阻滞剂－脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲缬沙坦作为治疗心力衰竭的药物已在临床中广泛应用。SpotoS等[23]报道了一例沙库巴曲缬沙坦应用于马凡综合征合并心力衰竭的病例，在这例心衰患者中，尽管有最佳的药物治疗，但患者仍出现反复发作的心力衰竭。在使用沙库巴曲缬沙坦治疗9月后，心力衰竭得到明显改善，生活质量得到明显提高，初步证实沙库巴曲缬沙坦对马凡综合征心血管并发症的治疗有效。其可能机制为沙库巴曲抑制脑啡肽酶使BNP升高改善心衰，血管紧张素受体阻滞剂通过减少TGF－β信号通路的能力来减少心血管疾病进展，认为沙库巴曲缬沙坦应用于MFS合并心力衰竭的患者可能有较好的治疗前景。不过，该报道中未观察患者主动脉扩张变化情况。虽然多项研究提示血管紧张素受体阻滞剂氯沙坦、厄贝沙坦在MFS中能够减缓主动脉扩张进程，但目前尚无缬沙坦应用于MFS患者的研究，更无沙库巴曲缬沙坦应用于MFS患者的研究。其是否能够延缓主动脉扩张目前尚不清楚，但似乎存在较好的治疗前景。
七、白藜芦醇
七
在各种啮齿动物动脉瘤模型中，白藜芦醇（RES）被证实对主动脉有积极的修复作用，能够改善与MFS相关的细胞内皮功能障碍，抑制细胞外基质降解，提高平滑肌细胞存活率减缓主动脉老化，而且通过减少氧化应激提高心肌细胞存活率而保护心脏。Fogacci,F等[24]发现RES在动物模型中具有对抗动脉瘤形成和左心室功能障碍方面的有益作用，认为其可能通过减少氧化应激和促进细胞存活而对MFS小鼠具有较好的效果。这提示RES在MFS患者中可能具有较好治疗价值但目前缺乏在MFS患者中进行研究的结果，其应用于MFS患者心血管疾病的效果如何目前尚不清楚，但仍值得期待。
八、多西环素
八
在MFS小鼠模型中主动脉瘤的进展与基质金属蛋白酶－2（MMP－2）和基质金属蛋白酶－9（MMP－9）高表达有关。亚抗生素剂量的多西环素能显著降低MMP－2和MMP－9表达水平以及降低小鼠主动脉壁的弹性蛋白碎裂，从而使主动脉壁弹性显著改善，有效地预防马凡综合征胸主动脉瘤。既往的研究将多西环素与阿替洛尔在MFS小鼠模型进行对比，结果发现长期使用多西环素通过抑制MMP－2和MMP－9，保持血管弹性纤维完整性，使血管运动功能正常化。同时通过减少TGF－β的激活，从而比阿替洛尔更能有效地预防马凡综合征胸主动脉瘤的发生。YangHH等[25]比较了多西环素、氯沙坦钾在抑制马凡小鼠主动脉瘤上的效果，随访9个月时发现单药氯沙坦钾或多西环素与空白对照组相比，主动脉直径明显减少，而氯沙坦钾和多西环素联合治疗时在二级预防胸主动脉瘤方面，要优于单药多西环素或单药氯沙坦钾治疗。CuiJZ等[26]的研究也发现多西环素治疗的MFS小鼠主动脉根部直径明显降低，长期使用多西环素治疗可以纠正MFS小鼠主动脉壁内弹性纤维的不规则性。多西环素在MFS小鼠中可以显著减少主动脉根扩张，但目前尚无应用于人类的临床研究。因其本身是抗生素，在长期使用过程中极易出现耐药情况，也许会限制其在临床中的应用。
九、肼苯哒嗪
九
蛋白激酶（PKC）介导的细胞外信号调节激酶（ERK1/2）在体内的激活，能够促进血管扩张。肼苯哒嗪是一种以扩张小动脉为主的降压药，后期研究发现肼苯哒嗪能够通过抑制细胞外信号调节激酶（ERK1/2）从而抑制主动脉扩张。DoyleJJ等[22]对服用肼苯哒嗪的野生型小鼠和MFS小鼠进行了试验，结果发现肼苯哒嗪对MFS小鼠主动脉根部动脉瘤扩张有明显抑制作用，同时还抑制了主动脉壁结构的恶化。
十、雷马替尼
十
ERK1/2的激活会促进主动脉瘤的形成，雷马替尼能够选择性抑制ERK1/2从而抑制MFS小鼠主动脉生长和主动脉壁结构的改变[27]。氨氯地平能够使小鼠主动脉明显扩张，但雷马替尼联合氨氯地平可预防氨氯地平所致的升主动脉增大，尤其在MFS小鼠中的效应明显更大。此外，雷马替尼还可降低MFS小鼠早期死亡率。但是目前研究仅限于小鼠模型，在人类MFS患者中表现如何尚不清楚
十一、Enzastaurin
十一
礼来公司研制的抗肿瘤药物enzastaurin是PKC抑制剂，对PKCβ具有相对选择性，能抑制PKC介导的ERK1/2活化。氨氯地平能促使扩张的主动脉加剧扩张，在氨氯地平治疗主动脉扩张的普通小鼠中，使用enzastaurin治疗可显著减缓升主动脉的扩张，而在MFS小鼠中的作用更为明显。使用WesternBlot分析主动脉根部和升主动脉PKCβ表达，证实enzastaurin对主动脉扩张的保护作用与PKCβ激活显著减少有关[22]。
理论上任何一种降低血压或降低心脏收缩力的药物都可能有利于MFS，因为原本就脆弱的主动脉壁，在血流动力学压力减少时能够减缓主动脉的扩张，延迟或防止主动脉夹层形成。β受体阻滞剂、ARBs是目前最常用的两类药物，不管是单独使用还是联合运用均取得一定的疗效，但仍缺乏大规模临床研究提供更有力的依据。白藜芦醇、多西环素、肼苯哒嗪、雷马替尼、Enzastaurin等药物在MFS小鼠模型中表现出较好的抑制动脉扩张作用，但缺乏临床试验结果，能否运用于临床，临床结果如何，值得期待。
参考文献：略
转自医学网
作者：陈剑飞杨佼单位：中国人民解放*医院(医院)医院
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