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汤朝晖，于小鹏，童焕*，等．从异质性角度看胆道恶性肿瘤的转化治疗[J]．中华外科杂志，，59（4）：-．
从异质性角度看胆道恶性肿瘤的转化治疗
汤朝晖 于小鹏 童焕* 全志伟
｛上海交通大医院普外科｝
胆道恶性肿瘤（biliarytractcancer，BTC）包括胆囊癌和胆管癌，后者又可分为肝内胆管癌、肝门部胆管癌及远端胆管癌。由于起病隐匿且缺乏有效的早期检查手段，BTC被发现时往往处于中晚期，常伴有淋巴结转移、肝转移、远处转移或由于肝功能较差及术前评估剩余肝体积（futureliverremnant，FLR）不足而无法行手术切除。因此，需要相应的综合治疗来达到降期、转化的目的。转化治疗指通过化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗等多种措施，使技术或肿瘤学上初始不可切除或边界可切除的局部晚期肿瘤或远处转移灶得到根治性切除，从而使患者获得较姑息治疗相对延长的生存期和较高的生活质量［1］。因BTC手术治疗多需联合肝切除术，因而其转化治疗除通常意义上肿瘤负荷的转化外，还有肝功能的转化和FLR的转化。目前，BTC转化治疗的相关文献较少，我们认为其主要原因为BTC具有高度的异质性，转化治疗效果差。
一、BTC的异质性
由于胆道系统的胚胎学起源不同，涉及整个胆道系统的BTC的每种类型均具有各自的生物学特性，即使同一类型的胆管癌，其生物学特性也大不相同。以肝内胆管癌为例，其在临床特点、细胞起源、大体病理及分子病理学方面均有异质性：（1）临床特点的异质性：影响肝内胆管癌发生的危险因素较多，在我国肝胆管结石相关性肝内胆管癌发生率较高，其次为肝炎相关性肝内胆管癌，而西方发达国家的肝内胆管癌多为肝炎相关性或与硬化性胆管炎相关［2］。CA19-9、CA、甲胎蛋白等血清学标志物在肝内胆管癌患者中均有可能升高，但均缺乏特异性。（2）大体病理与细胞起源的异质性：日本肝癌研究组将肝内胆管癌分为肿块型、管周浸润型和管内生长型。细胞起源不同可能与肝内胆管癌大体分型及临床特点相关，肝细胞、肝干细胞起源的肝内胆管癌多发展为肿块型，肝炎病*感染往往是这类肝内胆管癌的高危因素；管周腺体起源的肝内胆管癌与胆管结石密切相关，更多发展为管周浸润型或混合型，更易发生脉管侵犯、淋巴结转移等行为［3］。（3）分子病理的异质性：肝内胆管癌的发生与多个基因位点突变相关［4］，其中以异柠檬酸脱氢酶-1/2、ARID1A和TP53突变最常见［5］。Sia等［6］根据分子学特征将肝内胆管癌分为增殖型与炎症型两类，增殖型主要是致癌信号通路（RAS、MAPK和MET）的激活、KRAS和BRAF的突变，与患者不良预后相关；后者以炎症信号通路激活、细胞因子过表达和STAT3激活为特征。
二、BTC转化治疗的现状
（一）化疗在BTC转化治疗中的应用年，日本BT22二期临床研究和英国ABC-02三期临床研究结果均表明，顺铂联合吉西他滨化疗方案对晚期BTC患者有效［7,8］。基于此，NCCN指南将化疗作为BTC的一线治疗方案，并陆续有基于此方案转化治疗成功的报道。Inoue等［9］对1例T3aN0M1期胆囊癌伴直肠转移患者应用吉西他滨联合顺铂进行化疗，9个月后CT检查发现胆囊壁、直肠下前壁增厚处明显变薄，行扩大的胆囊切除术+直肠切除术+淋巴结清扫后继续行辅助化疗，患者术后41个月未见复发。亦有口服氟尿嘧啶衍生物S-1（替加氟、吉美嘧啶及奥替拉西钾复合制剂）联合吉西他滨化疗方案转化治疗T4N1M0期肝内胆管癌成功的报道［10］。但总体来说，由于BTC存在异质性，单纯通过化疗转化的成功率仍很低［11］。（二）靶向治疗在BTC转化治疗中的现状BTC在分子病理学方面的异质性决定了其靶向治疗作用靶点的多样性。IDH1突变在肝内胆管癌中发生率约13%，针对这一突变的靶向药物伊沃西替尼的三期临床试验结果表明，其无进展生存期相对安慰剂组明显延长（2.7个月比1.4个月）［12］。9%~14%的胆管癌患者存在成纤维生长因子受体融合突变，一项二期临床试验结果表明，培米替尼治疗有成纤维生长因子受体融合或重排的局部晚期或合并转移的胆管癌患者的客观缓解率达38%［13］，由此填补这类患者靶向药物治疗的空白。以上两种是目前证据等级最高的单药靶向治疗药物，其他靶点如人类表皮生长因子受体2、血管内皮生长因子受体、BRAF突变、丝裂原活化的细胞外信号调节激酶及相应靶向药物，如曲妥珠单抗、阿帕替尼、达帕菲尼、曲美替尼等陆续有成功的个案报道或进入临床研究［14］。（三）免疫治疗在BTC转化治疗中的现状目前BTC的免疫治疗主要为免疫检查点抑制剂中的程序性细胞死亡蛋白-1（programmeddeath-1，PD-1）及其配体（PD-L1）抑制剂。年FDA批准派姆单抗用于治疗微卫星高度不稳定型或有错配修复缺陷的实体瘤患者，年6月批准其用于高肿瘤突变负荷的非结直肠癌患者。一期与二期临床试验中的客观缓解率分别为13%和5.8%［15,16］。一项关于尼鲁单抗的二期临床试验结果显示，其对于晚期难治性BTC的客观缓解率为11%，且对治疗有反应的患者均不是微卫星高度不稳定型［17］。其他免疫检查点抑制剂包括PD-L1抑制剂度伐单抗、PD-L1和TGF-β双靶点药物bintrafuspalfa等已有初期临床试验结果证明其治疗晚期BTC的安全性和有效性。但尽管如此，由于BTC存在高度异质性，其效果总体上并不非常理想。（四）肝功能转化和FLR转化是BTC转化治疗的一部分BTC往往引起梗阻性*疸，其血清胆红素升高会导致胃肠道、肾脏、心血管及肝功能的损害，增加手术并发症发生率。对于血清总胆红素超过μmol/L的梗阻性*疸患者，推荐行术前减*，减*后可结合保肝利胆药物，如S-腺苷蛋氨酸、胆宁片等促进肝功能恢复，从而使因肝功能损害而无法手术患者具备手术条件［5］。对于术前评估FLR不足而无法手术的患者，可选择门静脉栓塞（portalveinembolization，PVE）或联合肝脏分隔和门静脉结扎的二步肝切除术（associatingliverpartitionwithportalveinligationforstagedhepatectomy，ALPPS）。有文献报道，FLR40%是多数肝门部胆管癌行PVE的指征［18］。PVE在转化治疗中最大的问题是需等待肝脏生长时间过长（1~3个月甚至更长），期间可能出现疾病进展。另外，还有发生穿刺相关并发症（血管损伤、胆道损伤和感染）和栓塞相关并发症（栓塞物质脱落与迁移、栓塞段肝实质梗死和近端静脉血栓形成）［19］等风险。ALPPS的优点在于可在1~2周内使肝脏增生1倍左右，但需要在短期内进行两次手术，使手术风险增加。一项研究结果显示，BTC患者接受ALPPS，术后90d病死率高达48%［20］，故应严格把握适应证，并通过改良手术方式降低手术风险。单纯放疗用于不可切除BTC的效果不佳，其往往与化疗联合应用［21］。除此之外，化疗还可与靶向治疗、免疫治疗甚至天然抗癌药物（如紫杉醇）联合用于BTC的转化治疗［22］。（五）联合转化治疗是目前发展的方向BTC的发生和发展是多途径、多因素作用的结果，特别是晚期或转移患者，单一治疗方案的效果往往不佳。为提高BTC由不可切除转化为可切除的成功率并改善预后，采用两种或多种方案联合转化治疗或成为未来一段时间的主要研究方向。目前较多的联合转化治疗方案是联合放化疗。Sumiyoshi等［21］报告了最初不可行根治性切除的7例肝内胆管癌、8例肝门部胆管癌患者资料，经口服S-1联合50Gy放疗，11例转化为可切除并行根治性切除术；其中9例手术切缘阴性，11例手术患者的中位生存时间达37个月，提示联合转化治疗能够较好地提高BTC的转化率及延长患者生存时间。一项研究中，经过钇-90放射栓塞联合化疗无法手术切除的45例巨大肝内胆管癌患者，8例接受根治性切除术，研究结束时5例患者仍存活［23］。年一篇系统综述报道了27例不可切除的肝内胆管癌患者接受化疗栓塞、放疗栓塞或二者联合的转化治疗，截至最后随访时有23例患者存活［11］。近年来，化疗联合靶向或免疫治疗的报道亦逐渐增多，为联合转化治疗提供了新的思路。Dreyer等［24］报告了化疗与靶向治疗联合转化治疗的病例资料，3例晚期肝内胆管癌患者接受吉西他滨+奥沙利铂后改用伊立替康+氟尿嘧啶联合舒尼替尼治疗，病情稳定后停药3周行右半肝切除术+肝脏4段切除。日本一项一期临床试验采用化疗与免疫治疗（尼鲁单抗）联合治疗不可切除BTC，30例患者中位总体生存期为15.4个月，中位无进展生存期为4.2个月［25］。尽管已有较多关于联合转化治疗的文献报道，但具体何种联合转化方案能使哪类亚型患者获益，还需大样本、多中心的高质量临床研究证明。
三、转化治疗的评估及效果预测
目前BTC转化治疗的方案及报道逐渐增多，但转化的成功率仍有待提高。虽然多数患者经转化治疗预后优于姑息性治疗，但5年生存率仍较低，还需要不断改进治疗方案、规范治疗流程，并对转化治疗的效果及其对预后的影响等有相应的评估和预测手段。（一）转化治疗效果的预测BTC的高度异质性导致不同患者经过转化治疗后的获益程度存在很大差别。目前尚缺少BTC转化治疗效果预测的参数，我们可从其他消化系统恶性肿瘤的研究中获取参考。Choi等［26］回顾性分析了例边界可切除或局部晚期胰腺癌患者的资料，对FOLFIRINOX转化治疗方案进行术后预后评估，发现FDG-PET初始最大标准摄取值（StandardizedUptakeValuemax，SUVmax）8.4、血清CA19-9最低水平37U/ml是预后较差的预测因子，且初始PET的SUVmax越高，预后越差。对于不可切除的Ⅳ期胃癌，Zhang等［27］认为仅有一个无法根治性切除的因素（如肝转移、腹膜转移、腹主动脉旁淋巴结转移）的患者，经转化治疗后，R0切除率高、预后好，提示转移部位的数量可能是转化治疗预后的重要影响因素。Yoshida等［28］将Ⅳ期胃癌分为4类，认为存在肉眼可见腹膜播散的第3类与第4类，特别是同时伴有其他器官转移的第4类胃癌只有一小部分对转化治疗反应良好，并仅推荐这部分患者采用手术治疗。（二）转化治疗后手术时机选择与手术效果预测目前尚无有关BTC转化后手术时机的报道，参照局部进展期胰腺癌转化治疗的经验［29］，当肿瘤缩小或稳定但未达到手术标准时，应继续行原转化治疗或更换转化治疗方案；当转化治疗成功、符合手术指征后应直接行根治性切除术。Zhang等［27］认为，对于Ⅳ期胃癌的最佳手术时机，应该在化疗达到手术指征后直接手术，也可继续延长化疗半年至1年，待病情稳定后再行根治性手术。不同肿瘤分期预示了肿瘤患者不同的预后，但接受转化治疗的患者几乎均属于AJCC分期Ⅳ期，无法简单根据分期判断预后。Tian等［30］建立了一个应用肝内胆管癌免疫学标记（ISiCC）的预后模型，采用LASSOCox法筛选出CD3p、CD57P、CD45RAP、CD66bT和PD-L1P5个对总体生存期预测价值最高的免疫学标记，并根据7个预后指标验证了ISiCC预后模型对可切除肝内胆管癌患者的总体生存期具有较好的预测性能。Tsilimigras等［31］对例行手术切除的肝内胆管癌患者通过聚类分析分为3类：第一类肿瘤较小（肿瘤最大径中位数4.6cm）、中位CA19-9水平和中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophilslymphocytesratio，NLR）分别为40.3U/ml和2.6；第二类肿瘤较大（肿瘤最大径中位数9.0cm）、中位CA19-9水平和NLR分别为72.0U/ml和2.7；第三类肿瘤中等大小（肿瘤最大径中位数6.2cm），CA19-9水平最低（中位数26.2U/ml），但NLR最高（中位数13.5）；3类中位总体生存期分别为60.4、27.2、13.3个月。我们以往基于贝叶斯网络的研究建立了进展期胆囊癌根治性切除术的生存预测模型，并证实了其可以用于进展期胆囊癌的生存预测［32］。目前BTC的转化治疗方案仍以化疗为主，效果并不理想，联合转化治疗是在无特异性治疗方案下增强转化治疗效果的“无奈之举”。欲从根本上提升转化治疗效果最终还需明确肿瘤的发生发展机制，制定针对肿瘤特点的特异性转化治疗方案。对于BTC这类高度异质性的肿瘤，联合转化治疗是现今的重要发展方向，进一步寻找精准化转化治疗方案将成为研究主流。
参考文献
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[1]何霞飞,周永宁,关泉林.Ⅳ期胃癌转化治疗现状[J].肿瘤药学,,10(2):-,.DOI:10./j.issn.-1..02.03.
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