摘要
急性呼吸窘迫综合征（ARDS）液体管理具有挑战性和争议性。最佳的液体管理应向身体提供足够的氧，同时避免肺水肿的无意增加，而这进一步损害了气体交换。在ARDS患者中，液体正平衡与延长机械通气、延长ICU住院时间以及更高的死亡率有关。因此，临床随机对照试验将限制性管理策略与更宽松的方法进行比较。限制性策略包括通过监测低蛋白血症患者的血管外肺水、肺毛细血管楔或中心静脉压引导的液体限制，以及针对低蛋白血症患者进行白蛋白替代治疗及随之而来的速尿应用。总体而言，限制性策略可显著改善氧合并减少机械通气时间，但对死亡率无显著影响。根据ARDS的时间进程（即早期vs.晚期），液体管理可能需要不同的方法。根据ARDS表型进行液体管理策略的效果仍有待评估。由于ARDS经常与脓*症引起的急性循环衰竭有关，因此需要血液动力学的科学监测，避免对液体无反应患者的进行无谓补液，因为这样的补液对患者呼吸系统有害，甚至致命。应优先使用液体反应性或微液体激发的特定血液动力学指标。由于气道正压助长机械通气ARDS患者的液体朝正平衡发展，因此应尽可能保持低的气道正压。一旦血液动力学状态稳定，去除潴留液体依赖于利尿剂或肾脏替代治疗。
带回家的信息
急性呼吸道疾病患者的最佳体液仍然具有挑战性和争议性，因为它应向身体提供足够的氧气，同时避免肺水肿的无意增加。我们讨论了液体管理的限制性与开放性策略，并描述了在这些患者中经常伴有急性循环衰竭的体液平衡管理。
急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者不同程度地表现为肺内皮和上皮通透性改变，并伴有肺水肿。急性循环衰竭在急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者中是非常普遍的，并且潜在影响患者预后。患者的最佳液体管理仍然具有挑战性和争议性，因为它应该提供足够的氧气输送，同时避免无意中增加肺水肿，从而平衡自由与限制性液体策略的方法。液体正平衡和血清白蛋白浓度低是ARDS发生的独立危险因素。此外，液体潴留相关的体重增加与更严重的疾病结果有关，本研究根据ARDS的病因和时机描述液体平衡的管理，同时总结随机对照试验（RCT）评估限制性液体平衡和自由性液体平衡策略在这种临床环境下应用。
ARDS的病理生理学与液体治疗
ARDS的基本病理生理特征是肺泡毛细血管屏障通透性增加，导致非心源性肺水肿。当正常调节良好的内皮屏障被破坏时（如病原体的直接损伤、促炎症信号分子的间接作用、内皮细胞活化），血浆和炎症细胞泄漏到间质间隙并导致间质纤维化水肿。静水压渗透力可以预测液体运动至血管间隙及间质，特别是对细胞外基质和内皮糖萼层。一旦正常紧密的肺泡上皮屏障被破坏，肺泡水肿随之发生，然后由于肺泡液体清除率的降低而进一步恶化，导致肺泡损伤和气体交换恶化，呼吸膜充满液体影响呼吸交换，ARDS患者的全身炎症和随后的内皮通透性导致第三间隔和相对血管内容量的减少，在很大比例的ARDS患者中表现为低血压。许多患者对正压通气的需求使得充分的心脏前负荷至关重要，患者经常伴随血管扩张性休克和/或与脓*症相关的心输出量减少。因此，液体复苏是ARDS患者早期治疗的关键。然而，即使在肺泡毛细血管屏障通透性异常的情况下，肺静水压的适度增加也会导致肺水肿形成的显著增加。当前面临的复杂问题是肺静水压升高可直接加重局部炎症和通透性增加，可能是通过机械拉伸肺血管内皮细胞。因此，ARDS患者治疗的基本挑战之一是如何在减少肺泡腔积液和提供足够的血管内容量以满足心输出量和保证重要组织灌注之间走钢丝（图1）。
液体平衡和结果
来自ARDS患者的临床数据证实，体液过多对患者的结局有害。在重症疾病的早期，ARDS出现之前，体液的正平衡预示着它的发展和更高的死亡风险。即使在严密监视下，ARDS发作时大多数患者也会出现净液体正平衡，并预测机械通气时间延长，重症监护病房（ICU）和住院时间更长，以及死亡率更高。同样，在ARDS患者中，至少在疾病过程中至少是间歇性地增加静水压力，并伴有更高的死亡风险。许多危重病人需要静脉输液，且有潮起潮落现象与早期输液不足或后期输液更自由的患者相比，早期输液充足、后期保守输液治疗的脓*症和ARDS患者的最低死亡率是显而易见的。
限制液体策略与自由液体策略
与健康受试者相比，ARDS患者在给定的动脉肺动脉压下呈现出更多的血管外肺水（EVLW），并且随着肺动脉压的升高，液体从毛细血管到肺泡的转移呈线性增加。因此，旨在降低肺动脉压水平的策略应降低肺动脉压梯度，从而限制液体积聚到肺部，并可能改善预后。humPhrey等人的研究表明，ARDS患者在ICU入院后48小时内肺毛细血管楔压（PCWP）降低至少25%，与未降低的患者相比有更好的预后。一项回顾性研究表明，非幸存者的EVLW显著高于幸存者，ARDS患者的EVLW显著高于所有其他危重患者。然而，这些数据不能确定大量的液体给药是否仅仅是ARDS严重程度的间接标志，或者是否有助于肺低氧血症以及心脏和肾脏失败评估限制性液体管理加或不加利尿剂治疗是否能改善患者预后，已经进行了几个随机对照试验（表1）。在一项开创性的研究中，Mitchell等人将名ARDS患者随机分为两组：PCWP组（n=49）和EVLW组（n=52）。与PCWP监测相比，EVLW治疗的患者液体平衡更负和机械通气时间显著降低，但对血管升压药的需求和死亡率相似。随后，一项大型随机对照试验根据基于PCWP或中心静脉压（CVP）值的治疗策略，对ARDS患者的保守治疗策略与自由治疗策略进行了评估。超过名患者从ARDS发病到ICU入院的平均时间为42小时。保守组从第1天到第4天接受的液体明显少于自由组，导致第7天的累积液体平衡较低（?±mLvs±mL
0.）。与自由策略相比，保守组有更好的氧合、肺顺应性和更高的无呼吸机天数（14.6±0.5vs12.1±0.5天：P0.），但在肾替代治疗需求和60天死亡率方面无统计学差异（25.5vs28.4%：P=0.30）。外科ARDS患者通常比内科ARDS患者年轻，合并症较低，在多器官衰竭的情况下发展为ARDS，因此可能需要不同的液体管理方法。在对外科ARDS患者进行FACTT试验的亚组分析中，与自由组相比，保守组在ICU入院后第一周的液体平衡明显降低，无呼吸机天数明显增加。这些数据表明，无论ARDS病因如何，保守的液体管理都有潜在的有益效果。最近的一项研究对FACTT试验中的患者进行了潜在分类分析，描述了两种对液体管理策略有不同反应的ARDS表型。当随机分为保守性液体策略时，以高水平炎性细胞因子为特征的高炎性表型的死亡率较高，而低炎性表型的死亡率较低。因此，ARDS亚型可能需要不同的液体管理方法，尽管这些结果尚未得到前瞻性验证。ARDS患者的临床特征是血清蛋白水平低和低白蛋白血症（即渗透压降低），这可能导致肺水肿的发展。因此，血管内压的增加可能根据内皮功能障碍的程度减轻肺间质水肿。一项针对主要由创伤引起的ARDS患者的小规模RCT评估了连续输注速尿和25g25%白蛋白的策略，与标准护理相比，每日体重减轻1kg。干预组的利尿、体重减轻、氧合良好，对血流动力学和肾功能无不良影响。为了评估速尿和白蛋白各自的作用，同一作者随机分配ARDS患者接受速尿和白蛋白（n=20）或单独速尿（n=20）治疗3天。接受速尿加白蛋白治疗的患者氧合、血清白蛋白水平显著升高，体液平衡更负。将ARDS液体管理的主要RCT纳入系统回顾，最近的meta分析发现，保守的液体策略导致ICU住院时间缩短，无通气天数增加，但对死亡率无显著影响。
液体反应性评估
ROSE（复苏、优化、稳定、撤离）概念确定了液体治疗的四个连续阶段，每个阶段都有特定的临床和生物学目标。在初始复苏阶段，根据1h集束化治疗方案，建议所有动脉低血压或血乳酸水平升高（4mmol/L）的患者早期快速输入晶体，以达到足够的灌注压。因此，在优化阶段，应根据个人需要给予液体，因此，液体反应性（FR）的评估对于优化阶段持续性循环衰竭的ARDS患者尤其重要，避免有害的液体过负荷而没有任何相关的有益血流动力学影响。这种潜在的威胁随着时间的推移而增加，因为FR在感染性休克复苏的最初几个小时迅速下降。一般来说，确定某个患者的FR并不意味着他实际上需要液体负荷，因为复苏的主要目标是优化氧气输送和组织灌注以满足机体的代谢需求，而不是使FR的任何动态指标正常化。肺动脉导管（PAC）监测建议用于严重休克和相关ARDS患者，但不能准确预测FR。经肺热稀释（TPTD）和危重病治疗超声心动图（CCE）是目前最常用的床边血流动力学评估技术，尤其是在ARDS通气时。在这些血流动力学评估中用于预测FR的所有参数都有局限性，包括ARDS患者（图2）。液体给药的血流动力学益处可以使用TPTD衍生的实时脉搏波分析提供的不同FR指数进行评估。90°被动抬腿（PLR）或呼气末阻塞试验（增加5%）引起的心输出量增加（10%），以及持续脉压的呼吸变异度（PPV）和每搏量变异（SVV）。重要的是，用于ARDS患者保护性通气的低潮气量并不排除使用PPV和SVV作为判断FR的指标。事实上，已经表明，在液体复苏期间，PPV的绝对值增加3.5%和SVV2.5%（即，患者的潮气量从预测体重的6mL/kg增加到8mL/kg），与肺水肿严重程度相关的EVLW和肺血管通透性指数（肺毛细血管渗漏的标志物），两者都是死亡率的独立预测因子，可能提示ARDS患者肺水肿的风险。因此，当液体给药的风险被认为克服了潜在的益处（即严重低氧性ARDS患者EVLW和肺血管通透性指数的高值）时，甚至在存在前负荷储备的情况下也可以考虑血管升压药支持。CCE在ARDS患者中提供了无与伦比的信息，因为它识别了TPTD用于准确血流动力学评估的潜在局限性，包括FR评估的潜在错误信息，如右心室（RV）衰竭。由于RV衰竭可能会改变对液体的反应，尽管PPV显著升高，腹内压升高可能导致PLR假阴性，因此在推断治疗变化之前，应排除这两种情况（图3）。Mahjoub等人已经很好地描述了PPV在预测FR方面的性能下降，他们报告了在危重病人群体中PPV12%与预测FR的34%假阳性率相关。有趣的是，基于三尖瓣环运动的多普勒峰值速度降低（RV功能障碍的替代标志物），这些患者可以被充分地重新分类为无应答者。这些发现可能表明，“显著的”PPV与无反应者的RV后负荷变化有关，而它反映了液体反应者的RV前负荷变化。事实上，发生故障的RV对后负荷的增加更为敏感，且受前负荷变化的影响较小。在这种情况下，PPV主要由跨肺压力的吸气变化介导，液体负荷不能增加左室每搏量和降低PPV。这种情况常见于肺顺应性低、跨肺动脉压升高和经常伴有右室功能障碍的ARDS患者。因此，PPV本身不应被解释为通气性ARDS患者FR的标志物，而应被解释为警告信号，应使用CCE进行综合血液动力学评估，以寻找潜在的RV衰竭。上腔静脉的呼吸变异是FR最特异的动力学参数，但需要进行经食管超声心动图检查。因此，它准确地表明右心室衰竭患者中没有FR。相反，呼吸变化的主动脉多普勒速度共享相同的限制比PPV。下腔静脉的呼吸变异主要通过体表超声心动图来评估，并且可能会被腹腔内压水平所改变，因此似乎是FR最不准确的CCE指标。虽然在ARDS患者中没有明确的验证，但是主动脉多普勒速度-时间积分变化反映的左室每搏量对PLR的反应对于评估通气患者的FR是有价值的。然而，对于有腹内高压危险的ARDS患者，应测量腹内压，以谨慎解释PLR对血流动力学的影响。最后，连续呼气末和吸气末闭塞对主动脉多普勒速度-时间积分的影响也可以可靠地评估ARDS患者的FR。
液体复苏仍然广泛应用于危重病人，但有明显的异质性的方法。重要的是，液体复苏可以评估FR，但不能预测FR。必须避免不必要的液体复苏，尤其是低氧性ARDS患者，因为它会导致液体正平衡，而没有预期的有益血流动力学效应。为了优化CCE指标显示FR的特异性，可以使用更高的阈值（图3），但要牺牲敏感性。或者，可以进行小的液体复苏（在1分钟内输注50-毫升液体）。PPV或SVV的变化，脉搏波分析得出的心输出量的变化，或快速注射ml液体引起的CCE测量的主动脉速度-时间积分的变化，可靠地预测FR。然而，由于诱发变异很小，因此必须考虑用于评估微量液体激发期间心输出量反应的技术的精确度。最后，还必须反复评估液体复苏的耐受性，使用TPTD衍生的EVLW或用CCE评估的左心室充盈压。
正液体平衡的起源与矫正方式
ARDS患者的液体潴留是多因素的，尤其是在存在相关循环衰竭和需要液体复苏的低全身血管阻力的情况下。在机械通气的ARDS患者中，气道正压有助于体液平衡（图1）。气道压力的增加会增加胸内压，进而导致中心动脉血容量的减少。由此产生的压力感受器的激活增加了血管舒缩张力，钠和水的重吸收旨在增加血容量。然而，在ARDS患者中，决定血流动力学变化的因素是胸膜压而不是气道压。事实上，胸膜压力的变化等于气道压力和胸壁与呼吸系统弹性的比值的乘积。ARDS患者的比率平均为0.3，从0.2到0.9不等。因此，对于相同的气道压力变化，可以观察到胸膜压力变化的巨大差异。重要的是，胸膜压力增加越大，对液体潴留的影响就越大。导致液体潴留的主要原因是平均胸膜压，其中呼气末正压（PEEP）是最主要的有害因素。确实，对于相同的液体输入，在46小时的实验中，用PEEP处理的动物的保水作用是不用PEEP处理的动物的两倍。同样，对于相同的机械力，我们发现高水平PEEP处理的动物的正液体平衡显著提高。然而，当2-3天后达到新的平衡时，液体滞留停止。从理论上讲，使用的液体类型可能导致不同的水潴留，以达到相同的血管内容量（液体管理的目标）。如果胶体作为白蛋白与晶体给药有关，则与晶体单独给药相比，需要较少的液体。然而，特别是在完全性ARDS中，血管通透性的增加可能会降低用于扩大血容量的胶体的预期肿大作用。很少考虑的是注入的液体是如何通过身体各部分分布的。在一个70公斤的人身上，静脉输注1L的晶体在平衡时只会增加毫升的血管内容量（液体治疗的真正目的），而剩余的毫升则分布在间质空间。因此，大量液体滞留可能伴随着血管内容量的减少。液体滞留是不可避免的“代价”支付，允许使用正压机械通气。重要的是正性液体平衡的结果不仅限于肺（部分受高肺泡内压保护），还涉及到其他器官，这些器官间质水肿可能严重影响其功能。因此，必须理想地防止或纠正过多的液体滞留。预防的基础是保持气道正压，特别是PEEP，在最小的水平上与充足的氧气输送和器官功能相适应。纠正液体潴留可能依赖于利尿剂或肾脏替代治疗。速尿和白蛋白联合治疗可加速1-2天纠正体液过多（如果ARDS未处于完全成熟期）。否则，特别是如果肾功能受损或使用的气道压力使激素反应完全转向钠和水的再吸收，应考虑肾替代治疗。最近对这种方法的适应症和局限性进行了审查。
根据ARDS的病因和时机进行液体平衡的管理
为了确保ARDS患者的体液平衡管理是最佳的，临床医生必须仔细权衡治疗干预的获益风险比。除了没有心脏受累的严重病*性肺炎外，ARDS最常见于ICU患者，而不是与循环衰竭相关。在这些病人中，低血容量可能进一步危及器官灌注，而液体过负荷可能肺功能恶化。大剂量的液体给药与调整后的高死亡率有关。根据对于休克四阶段（Salvage复苏,Optimization优化,Stabilization稳定,De-escalation降级）模型，当需要时，应首先给予液体复苏以恢复或维持全身血液动力学，并持续
