白癜风费用多少 https://disease.39.net/bjzkbdfyy/170805/5599614.htmlHuXu,etal.VSMC-specificEP4deletionexacerbatesangiotensinII-inducedaorticdissectionbyincreasingvascularinflammationandbloodpressure.PNAS
01摘要
前列腺素E2(PGE2)在血管内稳态中起重要作用。其受体E-前列腺素受体4(EP4)对动脉导管(DA)的生理性重构起重要作用。然而，EP4在病理性血管重塑中的作用在很大程度上仍不清楚。我们发现，长期血管紧张素II(AngII)输注的具有血管平滑肌细胞特异性EP4基因敲除(VSMC-EP4/)的小鼠常发生主动脉夹层(AD)，伴有严重的弹性纤维降解和VSMC去分化。注入AngII的VSMC-EP4/小鼠还表现出更严重的血管炎症，表现为单核细胞趋化蛋白-1表达增加，巨噬细胞浸润，基质金属蛋白酶-2和9(MMP2/9)水平，NADPH氧化酶1(NOX1)活性和活性氧产生增加。此外，VSMC-EP4/小鼠在基础状态和血管紧张素Ⅱ输注条件下表现出更高的血压。体外和体内研究进一步表明，VSMC特异性EP4基因缺陷可能通过刺激VSMC细胞内钙释放而显著增加血管紧张素II引起的肠系膜动脉收缩。此外，培养的VSMC中EP4基因消融和EP4阻断与MCP-1和NOX1表达的显着增加以及α-SM肌动蛋白（α-SMA），SM22α和SM分化标记基因肌球蛋白重链（SMMHC）水平和血清反应因子（SRF）转录活性的显着降低有关。综上所述，本研究表明，VSMCEP4对血管内稳态至关重要，其功能障碍加剧了血管紧张素Ⅱ诱导的病理性血管重塑。因此，EP4可能是治疗AD的潜在治疗靶点。
02讨论
已有研究报道，PGE2/EPs系统对血压调节至关重要，对生理性和病理性血管重构具有重要作用。在本研究中，我们使用Cre-loxP系统建立了VSMC特异的EP4基因敲除小鼠，结果表明VSMC中EP4基因的缺失大大加剧了AngII诱导的主动脉夹层。血管紧张素II注射后，VSMC-EP4/小鼠表现出比WT小鼠更严重的血管炎症、巨噬细胞浸润和氧化应激，更高的MMP2/9活性，更低的SMC收缩表型和更高的血压水平。机制研究表明，VSMC-Ep4基因缺失导致MCP-1和NOX1表达显著增加，SRF转录活性降低。此外，VSMC特异性EP4缺陷小鼠的肠系膜动脉对血管紧张素II的升压反应比WT小鼠显著增强。总之，我们的研究结果表明EP4在调节血管重塑和主动脉夹层的发病机制中起着重要的作用。
EP4基因的全局消除导致了PDA，这是一种经常发生在早产儿的情况，表明EP4在DA的生理关闭中起着至关重要的作用。已经提出了多种机制来说明EP4在DA闭合中的作用，包括促进出生时透明质酸的积聚形成内膜垫，以及抑制DA的弹性形成以允许血管崩解。然而，到目前为止，还不确定哪种类型的DA细胞参与了这一过程。根据我们的发现，VSMC特异性缺失EP4似乎不会导致PDA和围产儿死亡，这表明VSMCEP4本身可能不足以调节DA的关闭。其他类型的细胞，特别是内皮细胞，也可能是出生后DA生理重塑所必需的。
小鼠血管内皮细胞特异性缺失EP4基因可抑制血管再内皮化，增加新生血管内膜白细胞的浸润，促进血管内膜损伤后新生内膜的形成，提示EP4在血管再狭窄中起重要作用。然而，EP4在主动脉瘤发病机制中的作用一直是相互矛盾的报道的主题。此前已有报道称，阻断EP4可减轻载脂蛋白E/小鼠的腹主动脉瘤，而骨髓来源细胞中EP4的缺失可加重AngII诱导的低密度脂蛋白受体/小鼠腹主动脉瘤。在本研究中，我们提供了明确的证据，表明VSMC特异性的EP4缺失显著地使小鼠对慢性血管紧张素Ⅱ输注后发生主动脉瘤和夹层变得敏感。此外，有趣的是，血管紧张素Ⅱ处理后的VSMC-EP4/小鼠发生主动脉夹层并不需要高脂血症。综上所述，这些观察表明，VSMCEP4可能在维持血管完整性和功能方面发挥关键作用，其功能障碍参与了主动脉瘤和夹层的发病。
主动脉瘤/夹层的特点是血管壁上广泛的分子变化和VSMCs的增殖表型。已提出多种机制促进主动脉瘤/夹层的发病，包括血管炎症、氧化应激、细胞外基质(ECM)降解和VSMC去分化。
在目前的研究中，我们发现与WT小鼠相比，VSMC-EP4/小鼠的主动脉单核细胞趋化蛋白-1表达显著增加，巨噬细胞浸润更多。血管炎症增强主要是由于EP4缺陷的VSMCMCP-1表达和分泌增加所致。VSMC-EP4/小鼠还表现出明显的血管活性氧水平和细胞外基质降解，这似乎是诱导EP4/VSMC和/或激活的浸润性巨噬细胞NOX1表达和MMP2/9活性的结果。到目前为止，EP4减轻血管炎症的机制尚不清楚。已有研究表明，IL-1β通过依赖于NF-κB的方式诱导滑膜成纤维细胞中单核细胞趋化蛋白-1的转录，而EP4的激活可下调IL-1β刺激的滑膜成纤维细胞中单核细胞趋化蛋白-1的表达，我们推测EP4可能通过阻断NF-κB的活性来抑制VSMC中单核细胞趋化蛋白-1的表达和抑制血管炎症。
VSMCs收缩表型的丧失与许多血管疾病有关，如动脉粥样硬化、高血压和主动脉瘤/夹层。在健康血管中，VSMCs表达一系列收缩蛋白，包括α-SMA、SM22α和低复制率的SMMHC。作为对血管损伤的反应，血管平滑肌细胞经历了从收缩表型到合成表型的表型转换，α-SMA、Sm22α和SmMHC的表达减少，增殖率增加。越来越多的证据表明，VSMC收缩基因的表达和分化受转录因子srf的直接转录调控。已报道EP4调节前脂肪细胞、间充质细胞和小鼠胚胎成纤维细胞的细胞分化。在本研究中，我们发现EP4的基因缺失或药物抑制导致VSMC去分化，收缩标志蛋白显著丢失。此外，EP4的激活可以阻断PDGF-BB诱导的SRF从胞核到胞浆的移位。综上所述，这些发现表明EP4在VSMC收缩表型的维持中起重要作用，可能是通过增加SRF转录活性。
主动脉瘤/夹层是一种危及生命的疾病，原因是主动脉内膜撕裂或主动脉壁内出血，导致主动脉不同层分离。动脉瘤破裂的可能性很大程度上受持续性高血压的影响。高血压可能通过诱导VSMC去分化参与主动脉瘤/夹层的发病。大量证据表明，PGE2-EP受体系统在血压动态平衡中起重要作用。EP1和EP3的升压作用和EP2的降压作用已有报道。在目前的研究中，我们发现VSMC特异性EP4缺陷导致血压水平显著升高，表明EP4是一种血管扩张剂。一直以来，EP4基因/小鼠在长期服用血管紧张素II后出现更严重的高血压，平滑肌细胞4/的肠系膜动脉在血管紧张素II处理后表现出更强烈的血管收缩反应。此外，药物阻断EP4可显著增强血管紧张素II诱导的细胞内钙离子浓度升高。综上所述，EP4在维持正常血压中起着至关重要的作用，其在VSMCs中的功能障碍可能通过增加VSMCs内的钙信号来提高血压，从而促进主动脉瘤/夹层的发病。
高血压在主动脉夹层的发病机制中起重要作用。然而，在血管紧张素II处理的/小鼠中，主动脉夹层的高发病率似乎与高血压没有直接关系，因为主动脉夹层的小鼠的血压水平与主动脉正常的小鼠相似。此外，关于VSMC-EP4缺乏在血管氧化应激和炎症中的作用，VSMC-EP4/小鼠的血压升高在基础条件和血管紧张素Ⅱ治疗条件下都可能是重要的。尽管目前尚不清楚血管平滑肌细胞EP4/小鼠对血管紧张素II的升压反应增强的原因，但推测EP4和血管紧张素II受体AT1在血管平滑肌细胞中可能存在功能上的串扰。
综上所述，我们揭示了PGE2受体EP4在血管内稳态中的关键作用。VSMC特异性EP4缺乏显著增加血管炎症、氧化应激、SMC去分化和ECM降解。VSMC选择性EP4基因靶向也显著提高了动脉血压水平。这些发现支持EP4在维持血管完整性和正常血压水平方面的重要作用。其功能障碍可能通过增敏血管紧张素II诱导的血管炎症和高血压而参与主动脉瘤/夹层的发展。因此，EP4可能是治疗主动脉瘤和夹层的一个有吸引力的靶点。
译者：刘杰
编辑：黄琰
