湖南白癜风医院 http://baidianfeng.39.net/a_yqyy/140104/4322074.html 心血管疾病是导致全球患病率和死亡率最高的疾病。心肌细胞是心脏执行泵血功能的主要细胞类型，具有兴奋收缩的能力。当心脏损伤应激发生时，心肌细胞经历从生理稳态向死亡、肥大生长以及有限增殖的过渡。病理损伤引起大量的心肌细胞丢失，导致心脏收缩受损和病理性扩张，并伴有心脏代偿性肥厚和心脏纤维化。由于成熟心肌细胞的增殖能力有限，受损的心肌很难得到充分的再生和足够的修复。尽管心脏疾病的临床治疗取得了显著进展，但发病率和死亡率仍然很高。通过调节内源性心肌细胞增殖和心脏再生的生物学过程来促进心脏损伤后修复是一种治疗心脏病的潜在策略。
图1PTEN作用的信号通路
PTEN(PhosphataseandTensinhomolog)是年首次被三个独立研究组通过研究多种类型肿瘤的基因突变而鉴定的一类肿瘤抑制基因，定位于人10q23染色体上。PTEN蛋白是一种双特异性磷酸酶，通过去磷酸化靶蛋白或脂质发挥作用。例如，PTEN负调控磷脂酰肌醇(3,4,5)三磷酸(PI(3,4,5)-P3)通过使其脱磷酸化，这是3-磷酸肌醇依赖的激酶(PDK)和AKT的激活因子。PTEN通过负调控PI3K/AKT信号通路发挥抑癌作用。在心血管研究领域，下调PTEN表达或抑制其生物活性可改善心脏功能，促进心肌细胞增殖，减少心肌纤维化，并抑制心脏缺血再灌注等缺血性损伤后的细胞凋亡。PTEN的失活显示了对心脏缺血性疾病的潜在有益的治疗效果。
最近，浙江大医院、医院陈静海课题组在CellRegeneration在线发表题为“RoleofPTEN-lessincardiacinjury,hypertrophyandregeneration”的综述文章。作者综述了PTEN失活的遗传调控、转录后和翻译后水平上的调控策略，并强调了PTEN失活在心脏发育和应激反应中调节心肌细胞的作用。
01
PTEN失活的方法
遗传调控。Pten基因缺失突变的转基因小鼠首次构建于年，研究人员通过将Pten基因的一段外显子替换为新霉素耐药基因(Neo)簇，导致PTEN蛋白功能失活。由于Pten基因对发育的重要性，该基因突变小鼠表现为胚胎致死，因此Pten条件性敲除小鼠对于更好地研究Pten基因功能非常重要。年，利用Cre/Loxp系统首次产生了Pten基因条件敲除小鼠，时空特异性地调控Pten基因的表达与敲除。
翻译后调控。PTEN抑制剂对心功能的保护作用在年首次被报道，发现双过氧钒分子抑制PTEN可以降低小鼠心肌梗死面积大小，改善缺血/再灌注损伤后的心脏功能。此外，VO-OHpic被认为是钒化合物中最有效和特异的PTEN抑制剂，而其他钒化合物具有更广泛的靶向性。
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PTEN在心肌肥大生长中的作用
心肌肥大是一种常见的病理生理现象。心肌肥大受多种信号通路调控，其中包括PI3K/AKT，在细胞生长、存活和代谢调控中发挥重要作用。生理情况下敲除小鼠肌细胞中的Pten基因(Ptenflox/flox;Mck-Cre)会导致心脏体积增加以及细胞肥大。但在病理模型中，PTEN的缺失却可减弱病理重塑中的心肌肥大生长，并保护主动脉弓缩窄(TAC)和心肌梗死(MI)等心脏损伤后的心脏功能。
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PTEN在心肌细胞增殖和心脏再生中的作用
自19世纪50年代以来，心脏再生越来越受到研究者的
